PK/PD研究用ヒト化マウス

FcRn/血清アルブミン(SA)ダブルヒト化マウス-AlbuMus^TMモデル

タンパク製剤療法の薬物動力学の特徴を高めるのは過去10年間に生物製剤の開発改良における大きな挑戦となっている。

治療性タンパク薬物とヒトアルブミンを融合または結合することによって、それらの半減期は何分から何時間まで、何時間から何日間まで延長できる。アルブミンに関する薬物の半減期が延長した理由は：

■ ヒト由来アルブミンと新生児Fc受容体（FcRn）との高度な親和結合はタンパク薬物の分子を腎臓から保護し、細胞内に運ばれる。 

■ マウスとヒトの間、SA/FcRnの相互作用には大きな違いがあり、マウスが前臨床モデルとしてアルブミンと結合したタンパク薬物の薬物動力学を検出することを制限している。

前臨床薬物代謝予測に用いられるSAとFcRnダブルヒト化マウスは候補薬物の半減期をより正確に予測することができる。

品系バックグラウンド：C57BL/6N

AlbuMus^TM品系説明： 

以前に作製したアルブミンヒト化モデルで、hSAの発現は正常な生理レベル及び発現モードに合わない。アルブミン複合体の成熟過程とFcRnの発現とコントロールのモードを深く分析することによって、SA/FcRnダブルヒト化モデルを作製した。このモデルはhSAの生理レベルとhFcRnの発現モードが正常な生理レベルに合う。 

■ ヒト化SAとヒト化FcRnはそれぞれの内因性マウスプロモータで駆動され、マウスの体内に対応する遺伝子の発現を置き換えた。

■ AlbuMus^TMにおけるヒトアルブミンの発現は正常な生理レベル（1.5-6 g/dL）であり、血液化学検査でマウスの体内でのヒトアルブミンの発現は正常である。 

■ AlbuMus^TMマウスの血液化学実験データは野生型と似ている。 

■ AlbuMus^TMダブルヒト化FcRn/アルブミンマウスモデルは正常なアルブミン関連薬物と生物製剤に必要な自体ヒト受容体/リガンド相互作用を示している。（それらの半減期は非人類霊長類で得られたデータと関連している）。 

■ AlbuMus^TMは人体の生理状態をシミュレーションしているので、SA可逆結合タンパクに関連する薬物と通常薬物の生物製剤の開発に広く応用されている。 

■ ダブルヒト化FcRn/アルブミンマウスモデルはアルブミン関連薬物のPK/PDを研究するユニークなツールである。 

モデル検証:

Graph 1. Expression of hFcRn is physiological.

Upper panel: hFcRn expression (analyzed by qPCR) in duodenum (Du), jejunum (Je), ileum (iLe), large intestine (Li), liver (H), kidney (K), and lung (Lu) Lower panel: Immunohistochemical staining for hFcRn in HSA/FcRn humanized (large image) and wild-type (small insert) mouse. No cross reactivity to mouse FcRn was seen in the wild-type mouse (small insert).

Graph 2. Half-life of drug conjugated to human albumin is extended in our double humanized model。(Left) Albumin-bound drug 1: low affinity for hFcRn; (Right) Albumin-bound drug 2: high affinity for hFcRn.

Graph 3. Half–life of a drug (Exenatide) conjugated with Veltis^® is doubled in AlbuMus^TM mouse compared to wild type mouse. In AlbuMus^TM mouse, the half–life of the Exenatide conjugated with HB-Veltis^® is doubled compared to the one coupled with first generation technology (Veltis^® NS). Therefore, the extended half-life of the compound is due to Veltis^® high affinity for human FcRn.

引用文献の精選：

Viuff D, Antunes F, Evans L, et al. Generation of a double transgenic humanized neonatal Fc receptor (FcRn)/albumin mouse to study the pharmacokinetics of albumin-linked drugs. Journal of Controlled Release, 2016: 22-30.

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