この記事の目的は、ヒト遺伝子治療の背景と研究概要を理解することです。過去の文献資料を分析し、ヒト遺伝子治療の発展過程を纏め、遺伝子治療の研究進捗状況を簡単に説明しました。最後に、ヒト遺伝子治療の発展が現在直面している可能性のあるジレンマ、および将来の展望についてまとめました。

遺伝子治療とは、疾患を治療する目的を達成するために、外来DNAまたはRNAを特定の方法でヒト標的細胞に導入し、患者の遺伝子欠損を修復または補償し、異常に発現した遺伝子を閉鎖または阻害することを指します。遺伝子治療は、遺伝性欠損症の治療に加えて、腫瘍、自己免疫疾患、臓器移植などの後天獲得性疾患の治療にも広く利用されています。理論上、遺伝子治療は多くの疾患を根治することができます。遺伝子治療が試験室から臨床試験に移行するとき、遺伝子治療のいくつかの事故が遺伝子治療に影を落としました。

1. 遺伝子治療の歴史的背景

遺伝子治療の発展プロセスは、3 つの歴史的段階に分けることができます：

• 1980~1989年：起源

1974 年に、米国国立衛生研究所(NIH)は組換えDNAの調節および制御に関する研究を主導し始め、組換えDNA諮問委員会(RAC)を設立し、すべての組換えDNAの実験室研究プロジェクトを承認し、アメリカ食品医薬品局(FDA) とともに、ヒト遺伝子治療プランの見直しを開始し、一連の規則と制度を策定し、遺伝子治療は生殖細胞に適用されず、体細胞にのみ適用できることを指摘し、遺伝子治療を議題に入れました。

1989 年に、FDAはベクターを「遺伝子マーカー」として臨床試験に導入することに同意しました。1990年2月に、NIHのMichael BlaeseによってRACに提出された臨床遺伝子治療プランが承認されました。同年9月14日、Bleaseチームが率いる人類史上初の承認された遺伝子治療が成功裏に実施されました。被験者は、重症複合免疫不全症(severe combined immunodeficiency, SCID)を患っている 4歳の子供であり、この疾患は主にアデノシンデアミナーゼ(adenosine deaminase, ADA) 欠損症によって引き起こされます。治療時、患者は免疫隔離状態に置かれ、適切な量の白血球が子供患者から抽出され、実験室で処理され、正常なヒトADA遺伝子が挿入された後、子供患者の体内に移されました。治療後、患者は免疫力が大幅に向上し、頻繁な疾患に悩まされることもなくなり、勉強も生活も普通にできるようになりました。この成功事例は、遺伝子治療の研究と発展に強い自信をもたらしました。^【1,2】

• 1990~1999年：熱狂期

遺伝子治療の最初の成功した応用は、医学生物学の分野に熱狂をもたらしました。米国を例にとると、わずか数年で100個以上の臨床プランがFDAによって承認され、臨床試験に入りました。1999年8月5日の時点で、米国では332件の臨床遺伝子治療プランが承認されており、我が国の上海復旦大学の1件(血友病Bの最初の遺伝子組換え治療は1991年12月2日に実施されました)を含むその他の国では36件が承認されています。^【2】

• 1999年から今まで：理性期

1999 年、先天性酵素欠損症を患っている18歳の患者であるジェシーゲルシンガー（Jesse Gelsinger）は、ペンシルベニア大学のジェームズ•ウィルソン（James Wilson）実験室が主導する実験的なアデノウイルス遺伝子治療を受けた後に死亡しました。死因は、アデノウイルスによる免疫反応によって引き起こされた重度の肝炎と多臓器不全です。これは最初の遺伝子治療死亡例でもあります。^【3】 この時点で、遺伝子治療の発展は合理化の正常な軌道に入り始めており、人々は遺伝子治療の将来性について静かに考え、反省し始めています。

2. 遺伝子治療の応用

遺伝子治療の研究には、複数の学科と複数の技術が含まれており、分子生物学、分子遺伝学および臨床医学などの発展に伴い、遺伝子治療は臨床で広く使用されています。現在、遺伝子治療の範囲は遺伝性疾患から腫瘍、感染症、心血管疾患などへと広がっています。

• 悪性腫瘍への応用

悪性腫瘍の研究および治療において、より広く使用されている戦略は、免疫遺伝子、自殺遺伝子、および腫瘍遺伝子抑制療法です。たとえば、2004年に我が国の国家食品薬品監督管理局は最初の遺伝子治療製品の生産許可文書-組換えヒトp53抗癌注射剤を承認しました。2007年に、肺癌患者で棘皮動物微小管関連タンパク質4-未分化リンパ腫キ ナーゼ(echinoderm microtubule associated protem like 4-anaplastic lymphoma kinane, 4-ALK)が発見され、その特異性阻害剤crizotingbの研究開発を大いに促進しました。

• 単一遺伝子遺伝病への応用

単一遺伝子遺伝性疾患とは、ペアになっている対立遺伝子によって制御される遺伝性疾患を指し、6600以上の種類があり、毎年10-50種の速度で増加しています。単一遺伝子遺伝性疾患は、人間の健康にとってより大きな脅威となっています。より一般的なものは、赤緑色覚異常、血友病、および白皮症です。

歴史上初めての遺伝子治療ケースは、単一遺伝子遺伝性疾患でした。患者は、先天的にアデノシンデアミナーゼ (ADA) 遺伝子欠損症を患っている米国出身と思われている４歳の女の子です。レトロウイルスベクターを用いることで、ADA遺伝子を造血幹細胞に導入し、子供患者の体内に注射することで、遺伝子欠損による重症複合免疫不全症（SCID）を治すことに成功しました。薛京倫らが中国で行った血友病B遺伝子治療の研究、および実験的に開発されたAAV2-hFIX注射剤は、血友病遺伝子治療にもブレークスルーをもたらしました。

• 心血管系への応用

現在、心血管疾患の分野における遺伝子治療には、主に、心筋・下肢虚血血管形成の促進、急性狭窄の予防、血管形成術や血管移植後の再狭窄の予防、血管の修復・吻合、血栓症の予防などがあります。たとえば、心血管遺伝子治療の先駆者であるIsnerらは、血管内皮増殖因子 (VEGF) 遺伝子 PHVEGP165を足の甲潰瘍を伴う跛行の患者の下肢に注射し、 その下肢の血管形成や血行を促進し、臨床症状を大きく改善しました。

• 感染症への応用

現在、感染症の遺伝子治療には、主にヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、サイトメガロウイルスなどがあります。

3. 遺伝子治療が直面している問題と今後の展望

ヒトゲノム計画の実施、多数の新遺伝子の発見、新技術の開発により、遺伝子治療の範囲は大きく広がります。従来の医学では治せない難病に対して、新たな治療のアイデアを提供しました。しかし、遺伝子ベクターのトランスフェクション効率の低さ、不適切な遺伝子統合、外来遺伝子によって引き起こされる免疫反応が、この研究分野におけるブレークスルーを制限してきました。遺伝子治療には、解決すべき重要な技術的問題がまだ多くあります。たとえば、より効率的な、標的遺伝子導入べクターをどのように実現しますか? 外来遺伝子発現の制御性をどのように強化しますか？どのように臨床実際応用におけるその有効性を合理的に評価すると同時に安全性や社会倫理などの問題も考慮に入れますか。

したがって、私たちは将来の遺伝子治療の研究開発の主な傾向を計画することができます：

1. 非ウイルス性ベクターシステム: 非ウイルス性ベクターの生物学的安全性はより良く、特に標的化リポソームや標的化ポリマーなどの新製品も現れています。将来的には、電気パルスや超音波などの新しい技術を組み合わせて、導入の効率と標的性を改善することができます。
2. ウイルスベクターシステム: ウイルスベクターは遺伝子治療の分野で最も広く使用されており、治療プランの約70%では、さまざまなレトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ関連ウイルスを含むウイルスベクターを使用しています。ウイルスベクターにはそれぞれ独自の特徴があり、将来的には、疾患のメカニズムに基づいて、より安全で効率的なベクターを構築できます。

研究の深化、治療遺伝子およびベクター、導入方法の継続的な充実、遺伝子治療の安定性、有効性と安全性などの問題の研究と解決、遺伝子治療の臨床応用の広範な発展に伴い、遺伝子治療という新しい技術は根本的な医学革命の引き金になると信じられています。

参考文献：

1. Thompson L. The first kids with new genes. Time. 1993 Jun 7;141(23):50-3. PMID: 11652148.
2. Human Gene Marker/Therapy Clinical Protocols (Complete Updated Listings) [J]. Human Gene Therapy, 2000; 11(18)1 2543
3. Lehrman S. Virus treatment questioned after gene therapy death. Nature. 1999 Oct 7;401(6753):517-8. DOI: 10.1038/43977. PMID: 10524611.

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