BRGSFマウスの遺伝子治療における優勢

2017年以来、遺伝子治療は政策と資本の注文を浴び、科学界が非常に期待している風当たりにある。ある1種類またはいくつかの遺伝子治療製品の研究開発に専念する会社も、遺伝子治療製品の研究開発にCROやCDMOサービスを提供する会社も、ここ数年急速な発展を遂げた。 

 

遺伝子治療の発展過程で、被験者が遺伝子治療を受けて強い免疫反応を起こして死亡した例(1999年の第一死亡例―米国OTC欠乏症患者Jesseは正常な遺伝子断片を含むアデノウイルスを注射して重症な免疫反応を起こし、多臓器不全で死亡した例)があるので、現在遺伝子治療製品の研究開発や発売を進めている過程で、その安全性に対する評価が非常に重視されている。また、遺伝子療法の治療構想は、原因遺伝子の遺伝子増強、遺伝子サイレンシング、遺伝子改変、遺伝子自殺によって遺伝子欠陥による疾患を治療する。そのため、伝統的な薬物の研究開発に比べ、遺伝子治療製品の作用メカニズムがより明確で、且つ研究開発の初期にすでに確認されているため、前臨床の研究開発段階において、遺伝子治療の有効性評価に比べ、その安全性評価はもっと研究者と監督部門の注目を集めている。

 

現在の遺伝子治療のリスクは重症な免疫反応(サイトカインストームなど)、神経毒性、突然変異(腫瘍原性)挿入を含み、その中で重症な免疫反応は最もよく見られ、かつ短期に患者の生命を脅かす可能性がある不良反応である。遺伝子治療の過程で重症な免疫反応の発生を減少するために、現在は主に2つの策略がある。一つはウイルスベクターの選択、設計、構築の上でできるだけ免疫の原性を低下することである。しかし、この方法は製品の一部の有効性を失う可能性がある。もう一つは他の薬物(例えば抗体薬物)と併用することで、不良反応の発生率と程度を低減することである。

 

BRGSFマウスは技術が成熟していて、免疫欠陥の程度が最も大きい免疫不全マウスである。現在よく見られているN*Gマウスに比べ、BRGSFマウスの免疫細胞はリンパ球が欠けていて、マクロファージの機能が抑制されるだけでなく、その髄系細胞(特にDC)も遺伝子Flk2のノックアウトにより、(マクロファージなど)機能も大幅に欠けて発育が損傷された。したがって、腫瘍CDXやPDXモデルを作製する効果はより優れていて、抗腫瘍薬物の薬理と薬効学研究に適用される。

BRGSFマウス

 

遺伝子治療の分野において、BRGSFマウスもユニークな利点を持っている。例えば、今人気のあるCAR-T治療の分野では、N*GマウスNODバックグラウンド(補体C5-/-)と違って、BRGSFマウスはBALB/cバックグラウンドで、補体カスケード反応は保留されている。体内に補体依存性細胞毒性(CDC)機制があるので、CDCメカニズムを利用して治療終了後に残されたCAR-T細胞を除去する薬物を開発したり探したりすることにより、CAR-T治療の副作用を減少することができる。例えば、2018年にValton等が1種類のCubiCAR-T細胞を設計して多発性骨髄腫を治療する。彼らが作製したCARはCD20抗原決定基を含み、anti-CD20のリツキシマブ(Rituximab)の追加によって需要に応じてCAR-T細胞をクリアする[Valton J., et al. A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies. Scientific Reports 8:8972(2018).]。

 

また、BRGSFマウスはヒト化免疫システムの再建(HIS)、すなわちBRGSF-HISモデルの作製に非常に適している。他のHISモデルマウスに比べ、BRGSF-HISは3つの大きな優勢を持っている。

1)BRGSF-HISマウスは全ての主なヒト造血幹細胞分化亜群を有する。

2)ヒト細胞が長く存在し、実験ウィンドウ期が長い。

3)BRGSF-HISマウスは過剰発現するヒト関連サイトカインを導入されていないため、HISの後でヒトマクロファージがマウス赤細胞への呑噬作用を刺激して増強しなく、貧血現象が現れない。

また、BRGSF-HISマウスはFlt3-Lによって処理された後、ヒト骨髄系細胞組成成分(特にDC)の発育を更に促進し、骨髄系細胞の発育に関する研究に用いられる。

 

重度免疫不全マウス

 

前に述べたように、遺伝子治療の最も一般的な不良反応は重症な免疫システム反応である。遺伝子治療製品の臨床試験の前に、免疫システムのヒト化マウスの体内で先に試験して観察すれば、さらにサイトカインストーム等の重症な免疫反応による不良反応や死亡を低下することができる。過去に、野生型マウスや免疫系のヒト化程度が低いマウスモデルを用いてこのような安全性の検証を行った研究者がいたが、検証結果は臨床結果とはかけ離れており、効果はあまり良くなかった。BRGSF-HISマウスのヒト化の程度が非常に高い。弊社の研究もBRGSF-HISマウスがヒトの抗原に対して迅速かつ著しい免疫反応があることを確認しました。これは遺伝子治療の安全性評価に強力なツールを提供しました。また、BRGSF-HISモデルは生存期間が長い(他のヒト化モデル<4months)ので、長期に観察する必要がある研究に非常に適している。最後に、人体免疫システム関連疾患の遺伝子療法の効果評価に対して、BRGSF-HISも最適な選択の一つである。

 

BRGSF免疫不全マウスの他、サイヤジェン株式会社の自社開発と導入を結合した薬物スクリーニング評価マウスモデルプラットフォームはまた、一連の免疫チェックポイントヒト化マウス、アレルギー性の炎症反応に用いるヒト化マウス、ヒト化レポーターマウス、PK/PD研究用ヒト化マウスなども提供致します。

重度免疫不全マウス(BRGSF)

ヒト免疫系再建マウス(BRGSF-HIS)

重度免疫不全マウス(C-NKG)

シングル免疫チェックポイントヒト化マウスhPD-1hCTLA-4hGITRhVISTA…)

ダブル免疫チェックポイントヒト化マウスhPD-1&hVISTAhPD-1&hCTLA-4hCTLA-4&hLAG3

アレルギー性の炎症反応に用いるヒト化マウスhCD4hIgE/hFcεR1hTNF-α

レポーターマウスIL-4-IREES-eGFP(4get)Foxp3-IREES-mRFP(FIR)hGITR/Foxp3レポーターマウス

PK/PD研究用ヒト化マウス(FcRn/血清アルブミン(SA)ダブルヒト化マウス-AlbuMusTMモデル)

 

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む4,500余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウスノックインマウスコンディショナルノックアウトマウスCRISPR Cas9 ノックアウトマウスのカスタマイズサービスを提供する以外、サイヤジェン株式会社は専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルを提供できます。国際レベルで無菌マウス技術プラットフォームは無菌マウス、無菌動物カスタマイズサービス、微生物移植サービスなどの無菌動物モデルに基づいた各種製品とサービスを提供でき、サイヤジェン株式会社の成熟で安定なトランスジェニックマウスプラットフォームと結合し、遺伝子とフローラの相互作用機序を研究することもできます。

 

サイヤジェン株式会社(Cyagen Japan) 
アジア営業部 
TEL:03-6304-1096 
Email: service@cyagen.jp
〒170-0002 東京都豊島区巣鴨1-20-10 宝生第一ビル4階

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