RNAスプライシングはRNAを生成するための重要な段階であり、選択的スプライシング(AS)は、哺乳動物細胞がプロテオームを多様化するための主要なメカニズムです。異常なスプライジングは多くの生物学的プロセスを損ない、疾患の増加にも関係しています。

また、遺伝子操作を行う多くの効率的なプラットフォーム（RNAi,CRISPRi,CRISPR媒介遺伝子破壊など）での遺伝子発現とは対照的に、スプライジングは調節が困難でした。

スプライジングを調節するための効率的な遺伝的アプローチの開発は、異常なスプライジングによって引き起こされる重度の遺伝性疾患の治療にも役立ちます。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)など出生児5,000人に1人が疾患する遺伝病のスプライシング欠陥を治療するために開発されています。

ASO療法は中程度の効果をもたらしていますが（12人中1人のジストロフィン発現が増加）、高額な化学療法及び一生涯にわたる治療が必要となり、患者と社会に対して大きな経済的負担を要求します。（年間30万ドル以上）したがって、これらの疾患のための単回投与治療は、依然として必要不可欠です。

中国科学院Shanghai Institute of Nutrition and HealthのDr.Chang Xingらによる最近の研究では、天然クロマちんの状況下で様々なタイプのRNAスプライシングを効率的に調整する遺伝的アプローチを開発しました。

このアプローチは、CRISPR誘導シチジンデアミナーゼ(標的化AID媒介突然変異誘発/TAM)に基づいており、スプライジングの普遍的なシスエレメントを正確に編集し、エキソンの包括を抑制、もしくは促進します。または、非常に短いイントロンを保持する場合、選択的スプライシング部位の使用を増強する場合、もしくは同じプラットフォームを用いた機能解析のために使用することができます。

さらに研究者たちは、このアプローチがヒト疾患で同定されたスプライシング欠陥を効率的に治療できることを実証しました。TAMを適用すると、デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者由来のiPSCsにおいて、突然変異DMD遺伝子（ジストロフィンタンパク質をエンコードしている）のリーディングフレームとジストロフィン発現を正常に回復させました。

この研究は、TAMを介したスプライシング調節がスプライシングアイソフォームの機能を解明することで、DMDを含む多くの疾患の治療において大きな価値があることを実証しました。

出典: Genetic Modulation of RNA Splicing with a CRISPR-Guided Cytidine Deaminase

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