TSHはプラーク中のマクロファージの炎症を促進することによって粥状動脈硬化の形成を強めることができる
タイトル：Thyrotropin aggravates atherosclerosis by promoting macrophage inflammation in plaques
雑誌名：Journal of Experimental Medicine
インパクトファクター：10.892（2018年）
発表時間：2019年4月2日
サービス名： TSHコンディショナルノックアウトマウス
研究目的：
甲状腺機能低下はコレステロール血症や心血管疾患を伴い、甲状腺ホルモンレベルの低下に起因することが古くから知られている。しかし、亜臨床甲状腺機能低下症(SH)患者の高コレステロール血症と心血管疾患のリスクも増加し、前述の理論で説明することは難しい。これらの患者の甲状腺ホルモンのレベルは正常であり、甲状腺刺激ホルモンのレベルだけが上昇する。では、甲状腺刺激ホルモンは粥状動脈硬化に作用するのでしょうか?
甲状腺刺激ホルモン(こうじょうせんしげきホルモン、TSH)は、下垂体から分泌される糖蛋白質ホルモンである。しかし、TSH受容体は甲状腺細胞だけでなく、肝細胞、脂肪細胞、破骨細胞など多くの細胞に発現しており、その機能は甲状腺機能の調節に限らないことが示唆されている。
従来の研究によると、TSH受容体はマクロファージ、内皮細胞、平滑筋細胞にも発現している。この三種類の細胞は粥状動脈硬化と最も密接な関係がある。したがって、TSHは甲状腺の機能を調節することにより間接的に動脈硬化を促進するだけでなく、これらの細胞を介して直接的に作用する可能性がある。この仮説を検証するために、研究者はTSHと粥状動脈硬化との間の関連及び発生機序を研究し、これは心脳血管疾患の予防と治療に重要な実際的意義がある。
研究目的：
Step 1 疫学調査
研究者は流行病学の調査により、メチレンブルーはアテローム性動脈硬化の独立なリスクファクターであり、TSHはアテローム性動脈硬化と正の相関を示した。
図1. TSHは粥状動脈硬化と炎症と正相関を示した
Step 2 体内実験
TShr/ApoEダブルノックアウトマウスを用いて、TSHと粥状動脈硬化との因果関係を確認した。実験の結果により、TSHはある種の甲状腺ホルモンに依存しない機序を通じて血管炎症と動脈粥様硬化を促進することができる。
図2. TSHRノックアウトはApoE−/マウスの血管炎症と粥状動脈硬化を減弱する
Step 3 体外研究
マウスの腹膜マクロファージとプラークマクロファージにおけるTSHRの発現を免疫蛍光により確認した。そして体外でマクロファージをTSHで処理し、TSHがマクロファージの炎症反応を確実に促進することを明らかにした。
図3 TSHは体外でマクロファージの炎症を促進する
Step 4体内実験
ApoE−/−背景のマクロファージTshr特異的ノックアウトマウス(TSHRMKOマウス)を用いてTSHの炎症促進作用が体内の血管炎症とアテローム性動脈硬化に関与しているかどうかを検討した結果、マクロファージに対するTSHの作用が炎症を促進し、アテローム性動脈硬化を惹起することが明らかになった。
図4. TSHRMKOマウスは粥状動脈硬化を抑制した
Step 5 メカニズム研究
TSHの炎症促進作用の潜在的な機序を明らかにするため、彼らは更に多くの炎症と関連する通路を研究した。彼らは、TSH刺激が30分以内にp65核の輸送を誘導し、IκBリン酸化とIκBαの分解を誘導することを発見した。また、関連する炎症の誘導にはMAPKパスウェイも関与している。TSHRは単独でこれらの通路の活性化を担当し、TSHR沈黙はTSHのこれらの作用を顕著に遮断した。
図5.TSHはIκB/NFκBとMAPK経路を介してマクロファージにおける炎症を促進する
結論：
群体、遺伝子ノックアウトマウスとin vitroでの研究により、本研究はTSHがプラーク中のマクロファージの炎症を促進することによって、動脈粥状硬化を直接に引き起こすことを証明した。この研究は人々に亜臨床甲状腺機能低下が如何に心血管疾患のリスクを増加するかを再認識させ、早期にメチレン減少患者に介入することは心血管疾患の予防と治療に有利であることを示唆した。
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