マウスモデルカタログ

パーキンソン病(PD)-動物モデルで遺伝を研究

パーキンソン病(PD)の症例の大多数は特発性であるが、少数の症例は既知の遺伝要因がある―家族性パーキンソン病の診断結果に示している。およそ5%‐15%のパーキンソン氏の症例はいくつかの特定遺伝子のうちの一つが突然変異したことによるものである。パーキンソン病に関するので、これらの遺伝子はPARK遺伝子と称される。パーキンソン病を引き起こす遺伝変異は常染色体の劣性遺伝或いは常染色体の優性遺伝によって伝播され、突然変異した特定遺伝子による。家族性或いは散発性パーキンソン病の発病を引き起こすことができる。

この概要では、パーキンソン病(PD)に関する主要な遺伝子を分析し、他の病理における意味を調査する。下文にPARK遺伝子、TRB3と既存のこれらの標的を体内で研究するのに用いるマウスモデルの情報が含んでいる。

 

Park 2(PRKN)

下文の表はパーキンソン病の発生におけるparkin遺伝子の役割を説明しているが、研究者は最近parkinが介するミトコンドリアが膿毒症による急性腎損傷(SI-AKI)への保護効果における役割を確認された。Cyagenが提供するC57BL / 6品系Parkinノックアウトマウスは(多角タンパク或いは(DMSO)で処理した)盲腸の結紮と穿刺によって膿毒症モデルを作成するのに用いられる。parkinが介するミトコンドリア呑噬はparkin遺伝子の細胞質ゾルからミトコンドリアへの転送と関連するので、本件につき腎臓細胞のミトコンドリアと細胞質部分を分離し、それぞれ分析した。polydatinで処理したマウスのミトコンドリアのparkin遺伝子は増加できた。これはparkinのセルパルプレベルの低下と関している―これはpolydatinがparkinの転送を促進することを表明している。

Parkin遺伝子ノックアウトマウスの呑噬活性を検査することにより、Parkin遺伝子がpolydatin媒介のミトコンドリアオートファジーに関与していることをさらに証明した。polydatinで処理した野生型マウスと比べ、polydatinで処理したParkinノックアウトマウスのミトコンドリアマーク-TOM20とTIM23のレベルが著しく高くなる。概して、これらの発見はParkin遺伝子のノックアウトがpolydatinの呑噬役割を阻害することを表明している1

 

Snca(PARK 1/PARK 4)&Sncaip

SNCAはα−シナプス核タンパク(alpha-synuclein)をコードする。このタンパクはルイ小体(LBs)の主要成分であり、パーキンソン病(PD)の主要生物標識物でもある。α-シナプス核タンパクの遺伝子組み換えハエとマウスモデルは(パーキンソン病の表現型と似ている)進行性運動機能障害とドーパミン作動性のニューロンが欠けていることを示している。家族性パーキンソン病(PD)の異なるグループはSNCA遺伝子サイトの複製、三重複製及びミスセンス突然変異を示しているが、これらの突然変異はまれである。α-シナプス核タンパクの発現レベルは病気の発作と進展に関連しているーSNCA遺伝子の三重複製は複製と比べ、より早く、より速いことが証明された。思いのほか、無症状保有者の中にも遺伝子の増殖が発見され、浸透度が不完全であることまたは年齢と関係があることを表明している。

α‐シナプス核タンパク相互役割タンパクをコードするSNCAIPにおける突然変異もパーキンソン病(PD)の発展と関連している。SNCAIPのコードしたタンパクは神経変性と細胞質内含有物の形成において役割する可能性があるーニューロン組織におけるα‐シナプス核タンパクとの相互役割の一部とする。

 

Park 7(DJ-1)

研究によると、PARK7がコードしたDJ-1タンパクは様々な機能を持っているが、まだ完全に理解されていない。DJ-1は脳を含む多くの組織や器官に分布して、酸化ストレスから脳細胞を守るのに役立つかもしれない。また、DJ-1は分子シャペロンとして働くことができ、またはRNAの生成と活動において機能することができる。

家族性パーキンソン病(PD)の関連する遺伝子

HGNC
遺伝子記号
遺伝子の名前 コードタンパクと機能 突然変異 関連症状と表現型 遺伝 関連マウスモデル
PARK1 SNCA Alpha-synuclein ミスセンス突然変異染色体4q21:A53T、A30P;複製;三重複製 α-シナプス核タンパクはparkinの基質とすることができる。tauタンパク混り物;神経映像学特徴は特発性PDで観測されたものと一致する。 優性 Sncaノックアウトマウス Sncaipノックアウトマウス
PARK4 染色体4pの半数型 姿勢性震顫;肢体不調子、「重い」とこわばっている 優性
PARK2 Parkin (PRKN) E3 ubiquitin ligase 突然変異を70以上発見した 典型的なパーキンソン病の症状;ジストニア、ドーパミントレーサーの摂取が減少した 劣性 Park2ノックアウトマウス
PARK5 Ubiquitin C-terminal hydroxylase L1 (UCH-L1) UCH‐L1 enzyme I93M ドーパ反応性パキンソン症状;特発性パキンソン病の類似症状が現れた;UCH-L1酵素の触媒活性が低下した;ルイ体UCH-L1は陽性を示した 優性  
PARK6 PINK1 PTEN induced putative kinase 1 突然変異が70以上発見された。その多くはキナーゼのドメインを変えたり消したりして、タンパク質の機能を喪失させた。 早発性パーキンソン病;症状の進展が遅い;震え;ジストニアが見られなかった 劣性 Pink1ノックアウトマウス
PARK7 DJ-1 DJ1 protein 同型接合体が欠けている;同型接合体L166Pが突然変異した 病症の厳重度が変わりやすい;病状の進展が遅い 劣性 Park7ノックアウトマウス
PARK8 LRRK2 Dardarin; leucine rich repeat kinase 2 発病性ヘテロ接合変異が発見された 典型的なパーキンソン病ルイ体が欠けている;半数型は完全に外に発現しない 優性 Lrrk2ノックアウトマウス
PARK9 ATP13A2 ATPase type 13A2 複数の亜型が発見された Kufor Rakeb症候群;痙攣、認知症、核上性麻痺 劣性 Atp13a2ノックアウトマウス

 

TRB3遺伝子をノックアウトしてMPP+/MPTP誘発パーキンソン病(PD)を改善できる

体内研究により、Tribbles同族体3(TRB3)のノックアウトはMPTP誘起パーキンソン病マウスの行動障害を改善した。Cyagenが提供した全身型TRB3遺伝子ノックアウトマウスモデルの以外、研究員もMPP+誘導パーキンソン病細胞モデルを開発し、TRB3-shRNAのトランスフェクション効果を研究するのに用いる。このパーキンソン病細胞モデルで、TRB3はATF4/CHOP通路を通して著しく上げられた。対照的に、体外で「TRB3の減少はMPP+が誘導した細胞の活力低下、アポトーシスとROS蓄積増加を著しく低下させ、p38とJNKのリン酸化を抑制し、AKTのリン酸化を促進した」。研究によると、MAPKとAKT信号通路を調整することにより、TRB3遺伝子ノックアウトはPD細胞とマウスモデルの両方に神経保護役割を持つ2。

もちろん、研究者様もサイヤジェンのノックアウトマウスモデルライブラリで、TRB3ノックアウトマウスを捜索してカスタムすることができます。

 

参考文献(動物モデル):

1.Gao, Y., Dai, X., Li, Y., Li, G., Lin, X., Ai, C., Cao, Y., Li, T., & Lin, B. (2020). Role of Parkin-mediated mitophagy in the protective effect of polydatin in sepsis-induced acute kidney injury. Journal of translational medicine, 18(1), 114. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02283-2

2.Hu, F., Duan, M., & Peng, N. (2019). Knockdown of TRB3 improved the MPP+/MPTP-induced Parkinson's disease through the MAPK and AKT signaling pathways. Neuroscience letters, 709, 134352. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2019.134352 

 

その他の参考資料:

1.https://academic.oup.com/brain/article/126/8/1722/308004

2.https://ghr.nlm.nih.gov/gene/

 

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む3,600余りの学術論文に応用されている。サイヤジェン株式会社“ノックアウトマウスライブラリ”は低価格だけでなく、Nlrp、Mettl、Nrf、Sirt、Tlr、Pten、Fto、Parkなど研究に盛んな遺伝子を約90%カバーし、16,000種類以上のKO/cKO系統マウスを2週間の最短納期で提供しております、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリック注文まで操作完了です。 

 

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