パーキンソン(Parkinson' disease)の原因遺伝子LRRK2

遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子の研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか?大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは本当に時間と精神力が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Weekly gene」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1つご紹介します。もし少しでもお役に立てたのであれば光栄です。

 

今日はLRRK2遺伝子をご紹介いたします。

 

 

遺伝子の基本情報

人類

マウス

ラット

染色体

12

15

17

遺伝子全長(bp)

144396

143334

161239

mRNA(nt)

9239

8231

7581

エクソン数量

54

53

51

アミノ酸数量

2527

2527

2526

遺伝子ファミリー

BARF、RAF1、TNN13K、FPGT-TNNI3K、ARAF

 

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LRRK2遺伝子研究の概要

 

この遺伝子はロイシンリッチ反復キナーゼC(leucine rich-repeat kinase2、LRRK2)のメンバーある。そのコードしたタンパク質はankryinの重複領域、リッチロイシン反復(LRR)構造ドメイン、キナーゼCの構造ドメイン、dfgモチーフ、RAS構造ドメイン、GTPase構造ドメイン、mlk構造ドメインWD40構造ドメインを有する。家族性PDで、LRRK2の突然変異は他の遺伝子と比べて最も一般的である。また、発症年齢、疾患進展、運動症状については、lrrk2と関連するPDは通常散発性PDと区別しにくい。 

 

LRRK2突然変異に関連する機能変化は、小胞輸送と細胞骨格動力学、自己貪食とリゾソーム分解、神経伝達、ミトコンドリア機能、免疫と小膠細胞反応の変化を含む。注意すべきなのは、LRRK2関連パーキンソン病に関する仮定の分子機制と退化特性は大部分の単一遺伝子と散発性パーキンソン病と同じである

 

 

 

図1. LRRK2の構造と機能。タンパク質-タンパク質の相互作用に関連する領域は黄色と緑で、GTPase機能に関連する領域は紫色で、キナーゼc領域は青である。緑で表示されたLRRK2の突然変異部位は明らかな発病性を示していDOI: 10.1038/s41582-019-0301-2 

 

 

LRRK2はERK1/2とWnt信号通路と深く関連している。LRRK2とこの2つの通路はいずれも細胞核内の機能に影響を与え。細胞核の外で、LRRK2はタンパク質4E−BP1を抑制することによって増加したタンパク質の転写と、ミトコンドリアの自己貪食増加とともに、自己貪食/リゾソーム体ストレスの状態を引き起こ。LRRK2は、細胞内のカルシウムイオンの増加とERK1/2依存性を活性化する自己貪食および樹状突起ミトコンドリアの減少を促進する。LRRK2はまた、Wnt-β-cateninとERK1/2依存の遺伝子転写の変化を誘発する。突然変異したLRRK2が発現した自己貪食、転写細胞骨格効果はERK1/2依存性のニューロン突起の短縮に役立ち、変化したエンドソーム/嚢胞動力学はシナプス機能影響する。

 

 

図2. LRRK2信号通路。

DOI:10.1016/j.bbadis.2013.11.005

 

 

 

ヒト組織におけるLRRK2遺伝子の発現

 

 

 

 

図3. ヒトとマウスとのLRRK2遺伝子mRNAの相対発現量。この遺伝子の発現量は人の脳では他の地域に比べて高くないが、腎臓脾臓しているマウスも腎臓と脾臓している。しかし、人とマウスは肺に同高発して。違いは、マウスはLRRK2が他の臓器と比べても高いレベルの量で。(発現情報は正規化された相対値であり、直接的なRPKMデータではない。同じ種の比較であり、マウスとヒトとの間では比較可能性がない)。データソース:NCBI。

 

90年代に最初のパーキンソン病の遺伝子であるSNCAが同定されて以来、パーキンソン病の発症メカニズムにおける遺伝子の役割がますます注目されている。サイヤジェン株式会社は何種類かのパーキンソンの遺伝リスクに関する遺伝子改変マウスを提供できます。ご興味があれば、お気軽に連絡してください。

 

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推薦文献:

1.Vermma、Steeer EK、Chu CT.ERKed by LRRK 2:a cell biological perspective on heredtary and sporadic Parkson's disease.Biochim Biophys Acta.2014 Aug;1842(8):1273-81.doi:1016/j 1.0.25.jadb.

2.Rideout HJ、Charier-Harlin MC、Fell MJ、Hrst WD、Huntwork-Raodrigz S、Leynes CEG、Mabrook OS、Taymans JM.The Curent Stee-the Art of LRRK 2-Based Biomarker Asay Developnine 18

3.Tolosa E、Vila M、Klein C、Rascol O.LRRK 2 in Parkison disease:challeges of clinical trials.Nat Rev Neurol.2020 Feb;16(2):97-107.doi:10.1038/s 41582-019-032.Epub 2020 Jan.24

 

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む4,800余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウスノックインマウスコンディショナルノックアウトマウスCRISPR Cas9 ノックアウトマウスのカスタマイズサービスを提供する以外、サイヤジェン株式会社は専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルを提供できます。国際レベルで無菌マウス技術プラットフォームは無菌マウス、無菌動物カスタマイズサービス、微生物移植サービスなどの無菌動物モデルに基づいた各種製品とサービスを提供でき、サイヤジェン株式会社の成熟で安定なトランスジェニックマウスプラットフォームと結合し、遺伝子とフローラの相互作用機序を研究することもできます。

 

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