遺伝子治療（Gene Therapy）とは、正常な外来遺伝子を標的細胞に導入し、欠陥と異常のある遺伝子による疾患を修正または補償し、治療を実現します。現在は既にガン、遺伝性疾患、サラセミア、鎌状赤血球症、血友病および先天性黒内障等の多くの疾患に巨大な潜在的な治療力を示しています。

ガンと希少疾患は、現時点で遺伝性治療が最も注目し、そして現在の遺伝子治療臨床試験が最も多い両分野となっています。2018年のPharma projects報告統計によると、現在遺伝子治療の種別は主にガン、単一遺伝子希少疾患、心血管疾患、感染症等に関わっています。

1. 遺伝子治療の種類

現在、遺伝子治療には主に三種類があります：

第一は、正確な遺伝子を細胞に導入することにより、不正確な突然変異遺伝子を入れ替わることです；

第二は、直接に不正確な遺伝子を修復し、即ちよく言われる遺伝子編集のことです；

第三は、体外で遺伝子技術により細胞を修正し、修正された細胞を人体に導入し、機能させることです。

2. 遺伝子治療現状の五策略

腫瘍の遺伝子治療は、とっくに見慣れない話題でなく、現在遺伝子治療現状の策略は主に次の五方面にあります。そのうち、遺伝子置換と遺伝子修復は最も理想的な遺伝子方法になっています：

• 免疫調節：抗体、抗原または細胞因子の遺伝子を患者の体内に導入し、免疫状態を改変し、疾患の予防と治療目的を実現します。例えば、インターロイキン（IL）遺伝子を腫瘍患者の体内に導入し、ILの含有量を増加し、体内免疫系の抗腫瘍活性を有効にし、腫瘍防止の目的を実現します。
• 遺伝子不活性化：アンチセンスRNA、リボザイムまたはフタレイン等により一部ガン遺伝子の発見を抑制し、腫瘍細胞の増殖を抑制し、腫瘍細胞の分解を誘導します。この技術では、腫瘍細胞の耐薬遺伝子の発見を封鎖し、化学療法の効果を強化することもできます。
• 遺伝性置換え：この遺伝子治療方法の欠陥は遺伝子がまだ存在することです。現在臨床上で主に採用されている遺伝子治療方法であり、標的遺伝子を変性細胞またはその他細胞に導入し、発見産物が欠陥細胞を強化または修正できる機能です。
• 遺伝子修復：部位特異的に遺伝子の異常部分を修復します。
• 遺伝性置換：正常な始原遺伝子で病原遺伝子を置換し、細胞内のDNAを正常な状態に戻せます。

3. 遺伝子治療にはどのような方向がありますか？

全体的に言うと、次の四種類に分けられます：遺伝子増強、遺伝子サイレンシング、自殺遺伝子と遺伝子編集。

3.1 遺伝子治療の研究方向一：遺伝子増強

遺伝子の突然変異や重要な断片の欠失による遺伝子機能の喪失による病気であれば、採用する策略は遺伝子増強（gene augmentation therapy）である。即ち、正常な機能を持つ遺伝子ベクターを通じて疾患組織や器官に導入し、正常な遺伝子発現の産物を補充することで組織や器官の機能を回復する。

これらの病気の典型的な成功例は脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy，SMA）の治療である。SMAはSMN1の突然変異によって正常な機能性タンパク質の発現を失ったため、正常なSMN1を導入することは最もよく考えられる治療法である。幸いSMN1のcDNAはそんなに長くなく、AAV9ベクターに収納できる。2019年、SMAに対する遺伝子治療法はFDAの承認を得て発売された。価格は高いが、治療効果は非常に理想的である。現在、この策略は主に機能性タンパク質（不足を補充する）、成長因子（迂回進攻する）、サイトカインと自分貪食活性化（異常蛋白の消滅を加速する）に関連する遺伝子を配達するのに用いる。

3.2 遺伝子治療の研究方向二：遺伝子サイレンシング

疾患の原因は遺伝子の優性突然変異である場合、すなわち遺伝子があるべきではない機能を獲得し、細胞や組織器官の機能障害を引き起こした場合、やるべきことは突然変異や非正常な遺伝子の機能を抑制することである。この方法は遺伝子サイレンシング（gene silencing therapy）と呼ばれる。ここで最も典型的な例は腫瘍細胞のがん遺伝子突然変異による構成的発現である。これは遺伝子治療によって原因遺伝子の機能と発現を抑制する必要がある。毒性タンパク質の発現を低減したいと考え、ハンチントン病、脊髄小脳失調症（spinocerebellar ataxia，SCA）などの多くの優性ポリグルタミン酸病も現在多くのRNAi療法を行っている。もちろん前に述べたASOにも遺伝子サイレンシングの機能があるが、全体としてはsiRNA、shRNA、miRNAを使用する方法はより強い発現抑制作用があり、効用時間もより長い。

シトルリン血症には異なる二種類があり、それぞれ異なる症状があり、異なる遺伝子突然変異（アルギニノ琥珀酸合成遺伝子の突然変異とSLC25A13遺伝子の突然変異）によるものです。二種類とも染色体により潜性遺伝されるものです。遺伝子の突然変異により、一部尿素循環における酵素が欠失となり、血液におけるシトルリン含有量が増加し、相応の病症を引き起こします。ポリグルシトルリン血症は、遺伝子サイレンシングで治療できる潜在的な疾患です。

3.3 遺伝子治療の研究方向三：遺伝子自殺

遺伝子自殺治療方法は遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(gene directed enzyme prodrug therapy, VDEPT)とも呼ばれ、その原理は、一部細菌、ウィルスおよび真菌における遺伝子を腫瘍細胞に導入し、この遺伝子がエンコードした特異性酵素が元々細胞に対し無毒または毒性の極めて低いプロドラッグを腫瘍細胞にて毒性産物に代謝することにより、これら細胞が複製により死亡することがなくなります。例えば、肺がん研究において最も運用されているチミジンキナーゼ遺伝子/ガンシクロビルシステム（TK/GCV）とシチジンデアミナーゼ/5-フルオロシトシンシステムはこの原理によります。^【1】

3.4 遺伝子治療の研究方向四：遺伝子編集

遺伝子改変技術の遺伝子治療における応用はCRISPR/Cas9技術の発展と密接不可分である。この技術に基づいて、遺伝子編集時間が大幅に短縮され、コストが大幅に下がり、難易度が急激に低下した。この技術は遺伝子治療で応用範囲が非常に広くて、劣性疾患も優性疾患も、疾患を治療する遺伝子が長いにしても短いにしても、体外も体内も、理論的に遺伝子編集の方式で解決できる。遺伝子編集はまた四つの策略に細分化できる。

現在、遺伝子編集は、遺伝子治療において研究熱度が最も高く、応用見込みが最も広い技術です。この技術は、遺伝子編集ツールCRISPR、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN) またはジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）を使用し、修復遺伝子を部位特異的に細胞のDNAに挿入します。この技術の利点は、遺伝子の無作為挿入によるリスクを回避するとともに、修復または挿入により治療効果の持続可能性を保証できることです。

今後の文章では、主に遺伝子編集動物モデルとウィルスベクターの遺伝子治療における研究事例に併せ、遺伝子治療の応用進捗と将来の発展を検討していきます。

参考文献：

• Zu L, Liu H, Chen J, Zhou Q. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2011;14(9):758-762. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2011.09.11

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