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治療応用において、正確性の高い病理細胞標的を提供し、疾患治療による副作用を減少できるため、モノクローナル抗体(mAb)は臨床研究において幅広く応用されています。試験マウスモデルは、抗体医薬品の研究開発に幅広く応用され、ヒト抗原に対する免疫寛容性が低い、操作が簡単である利点があります。しかし、マウスに誘導された抗体によるヒト拒絶反応は、この抗体による治療方法の安全性と効果に大きな影響を与えています。そのため、マウス誘導抗体のヒト化は、既に主な製薬会社が抗体治療研究の主な限定性を解決するための主な焦点になっています。
ヒト抗体構築技術の快速な発展に伴い、遺伝子編集技術によりヒト抗体を有するヒト化マウスを構築するのは、抗体医薬品を研究開発するための重要な課題となっています。ただし、ヒト抗体Ig遺伝子の大型ゲノム領域は、ヒト抗体を発現するヒト化マウスの構築に厳しい試練に直面させています。そのため、特に1Mb以上の遺伝子に対し、動物モデルにおいてラージフラグメントのヒト抗体遺伝子の挿入がまだ挑戦的なものです。
Cyagen TurboKnockout®、RMCEとBAC技術は、抗体医薬品の研究開発プロセスを加速します
サイヤジェンは、TurboKnockout®、RMCEとBAC技術により、ヒト抗体遺伝子を発見するージフラグメントノックイン(LFKI)ヒト化マウスモデルを構築することができます。
サイヤジェンが完成した数千個のノックインマウスモデルに関するプロジェクトデータを分析することにより、我々は、サイヤジェン遺伝子編集技術がどのように大型ゲノム領域の難点を克服するか、経験と教訓を取得し、後のプロジェクトの参考となっています。
TurboKnockout® (ES)細胞標的技術に基づき、我々は、RMCEに基づく技術(BAC融合と3つの回転を有する)により、ヒト化と遺伝子修飾のラージフラグメントノックイン(LFKI)を実現し、編集可能な領域フラグメントが300 kbになっています!
重要なのは、ES細胞レベルの多数手順BAC組換えにより、プロジェクトの周期を著しく短縮し、研究時間とプロジェクトコストを大幅に節約し、抗体研究開発プロセスを加速することができます。
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1) TurboKnockout® 遺伝子編集技術とは何ですか?
サイヤジェンのTurboKnockout® 遺伝子標的技術は、従来の胚性幹(ES)細胞介在に基づく標的技術であり、複雑な遺伝子構築プロジェクトに使用できる同時に、C57BL/6またはBALB/c背景品種のマウスモデルを提供し、大ゲノム領域に対する正確な遺伝子修飾ができます。この専有の遺伝子ターゲティング方法は、最低二世代の育種を減少することができ、業界基準と比べ、生産時間を4~6か月間短縮しています。
2) レコンビナーゼ介在カセット交換 (recombinasemediated cassette exchange,RMCE) と細菌人工染色体(BAC)とは何ですか?
レコンビナーゼ介在カセット交換(RMCE)の原理は、レコンビナーゼおよびそれを介した部位特異的組換えにより、高等真核ゲノムシステムに対する重複修飾を実現します。レコンビナーゼ介在カセット交換(RMCE)は、ラージ遺伝子フラグメントを挿入する有力なツールであり、条件性、報告モデル、およびトランスジェニックマウスモデルの有効な構築に使用できます。RMCEは標的遺伝子(GOI)を効率的に転移することができ、ヒト化マウスモデルの構築に適応しやすく、マウスでヒト表現型を複製します。
細菌人工染色体(BAC)は、低い複製ベクターとして、300kb以上の外来DNAを収容することができ、BAC同種組換えまたは部位特異的組換えにより、ヒトゲノムフラグメントで相応のマウスゲノムフラグメントを代替する目的を果たし、ヒト化マウスモデルを構築する典型的な策略です。
ヒト化抗体マウスモデルは、治療性抗体医薬品の研究開発において欠かせない作用を実現しています。本白書では、筆者は抗体医薬品の全発展過程を振り返り、ヒト化抗体マウスモデルを構築する各策略をまとめ分析し、抗体医薬品の研究開発およびヒト化抗体マウスモデルの研究開発により多くの考え方と視点を提供します。
- ● 治療性抗体の研究開発過程
- ● ヒト化抗体研究開発の重要性
- ● ヒト化抗体研究開発における体内マウスモデルの応用
- ● ヒト化マウスモデルによるヒト抗体研究
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