免疫検査点遮断療法により細胞に依存していたとのこと

ウイルスやガンとの長い戦いで、気力を失ったT細胞は徐々に機能を失い、この状態をT細胞枯渇といいます。今日を紹介する免疫治療方法に関して、腫瘍浸润CD8+ Tリンパの増殖を促进します。しかし、この現象の背景にあるメカニズムは未だにわかっていないことだ。

 

スイス・ローサン大学のWerner Held氏の研究により、腫瘍内Tcf1+PD−1+CD8+ T細胞と判明しました。これらの細胞は幹細胞のような特徴を表し、治療性ワクチン接種と免疫検査点に応じて免疫療法を遮断し、腫瘍制御を促進する。

 

このテーマは「Intratumoral Tcf1+ pd-1 +CD8+ T Cells with stem-like Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy」というタイトルの記事は、  1月15日付けの「Immunity」誌に掲載された。

 

 免疫検査点遮断療法により細胞に依存していたとのこと。

 

検査点は腫瘍浸潤CD8+ Tリンパ細胞(TIL)の増殖を阻止した。このような反応は、慢性活性化がT細胞の最終的な分化を促し、つまりT細胞の枯渇を促していることから、まだ明らかではありません。研究者は今回、腫瘍反応性TILの亜群を特定した。これはかぎれる細胞と中枢記憶細胞のマークであり、検査点タンパク質のr-1と転写因子Tcf1を表している。

 

 彼らは、Tcf1+ pd-1 + TIL介が免疫治療時の増殖反応を誘導し、Tcf1+ pd-1 +細胞と分化するTcf1−pd-1 +細胞が発生することを発見した。Tcf1+ pd-1 + TILの消融制限は免疫治療に対する応答を抑制する。Tcf1はTcf1+ pd-1 + TILを生成するために必要ではないが、これらの細胞の幹細胞様機能を維持するためには必要だ。

 

彼らは、メラノーマ患者の血液の腫瘍反応性CD8+ T細胞と原発性メラノーマのTILからTcf1+PD−1+細胞を検出した。そのため、免疫検査ポイントの遮断は、T細胞の枯渇プログラムの逆転に依存せず、幹細胞のようなTIL群の増殖に依存する。

 

背景

 

CD8+ T細胞はある腫瘍の中では浸潤の度合いが患者の総生存率を予測することができ、リンパ細胞は腫瘍の成長を制限することができる。それにもかかわらず、大部分の浸潤腫瘍には進展が見られ、このような自発的な抗腫瘍免疫反応は通常、腫瘍を制御するには不十分であることがわかった。免疫療法は、腫瘍の持続的な制御を誘導する免疫応答を強化することを目的としている。現在の方法は、過負荷性のT細胞治療と抑制受容体(免疫検査点)の遮断を含む。

 

ウイルスや腫瘍との長期的な対立で、T細胞の機能は徐々に失われる(いわゆる「T細胞枯渇」)。効果を失い、T細胞の機能の逆向調整剤のpd-1を誘導する。一般的にこの種の枯渇の表面は最終的に分化した細胞と考えられ、拡張能力を失い寿命が短いと考えられています。しかし、PD−1後腫瘍のCD8+ T細胞の増殖を阻止することは、最終的な分化の概念と矛盾する。

 

このため、研究者は自発的または免疫治療による抗腫瘍CD8+ T細胞の反応が、記憶性CD8+ T細胞のコンポーネントにつながっているかどうかを知りたい。

 

Tcf1の欠乏は腫瘍制御を弱化させる

 

研究者は、CD8+ T細胞が腫瘍の反応に記憶成分が関与しているかどうかを決定するため、これらの反応が転写係数Tcf1に依存しているかどうかを検出した。これは中枢記憶性CD8+ T細胞の形成および機能にとって重要である。彼らは、子供っぽさC57BL/6 (B6)マウスに野生型WTまたはTcf7−/−CD8+ T細胞を移動させた。1日後には、LCMV gp33を表すB16メラニン腫細胞がこのP14組合体したマウスの皮下に埋め込まれる。この方法では、CD8+ T細胞の特異性を追跡し、これらの細胞およびその亜群が腫瘍制御に関わっているかどうかを確認することができる。

 

マウスは腫瘍が接触する際にgp33ペプチドを利用します。ワクチン接种とWTまたはTcf7-/ P14の细胞を组み合わせることで肿疡が约1週間後に消える。wtp14細胞に比べてTcf7−/ P14細胞の保護作用は短いことがわかった。治療の終点でWT中に腫瘍がCD8+ Tリンパ細胞に浸る豊度はTcf7−/−P14より10倍も高かった。そのため、Tcf7の欠乏を示すP14 TILはワクチン接種の初期には豊度が高かったが、その後下がり、これが腫瘍制御の減少につながった。

 

 免疫検査点遮断療法により細胞に依存していたとのこと。

 

腫瘍特異度TILは、Tcf1+ pd-1 +とTcf1−pd-1 + CD8+ T細胞を多く含む

 

延長された腫瘍制御はTcf1に依存し、その後、ワクチン接種を受けたマウスのWT P14細胞中のTcf1の表現を確認した。幼稚P14细胞は均一Tcf1+として表现する。同様に、マウスにタッチ可能な腫瘍が現れたときも、P14 TILはTcf1+が大部分だが、pd-1も表されている。中くらいの大きさでもTcf1+ pd-1 + P14 TILは豊度が8倍に増加したが、腫瘍が1 cm3に増加すると豊度が下がる。

 

 これらの細胞は、腫瘍ができたマウスに治療用ワクチンを接種し、1週間でTcf1+PD−1+ P14 TILが176倍も急増した。また、これらの細胞はゴール地点に非常に高い数で残った。P14 TILはまた、Tcf1+ pd-1 +亜群を相当量含む。Tcf1+ pd-1 + TILと並行して拡大および減少する。GFPマークの実験ではTcf1+ pd-1 + TILの構成が腫瘍にあることもわかった。そのため、肿疡の进行に伴い豊度が増加し、治疗用ワクチンの接种によってさらに拡大していった。

 

 Tcf1+CD8+ T細胞は腫瘍制御で機能する

 

 研究者は、腫瘍特異性Tcf1+CD8+ T細胞の免疫応答と腫瘍制御における重要性を評価するために、サイケットライフに依頼してTcf1を選択的に消融させる細胞を生成させた。彼らは、ジフテリア受容体(DTR) T2A GFP融合遺伝子をTcf7遺伝子座を含むBACに挿入し、Tcf7DTR−GFP遺伝子組み換えマウスを製造した。続いてTcf7DTR−GFP P14を組み込みマウスを生成し、B16−gp33の腫瘍細胞を移植した。ジフテリア毒素(DT)処理は、GFP+ P14 TILを効果的に除去することができるが、GFP−P14 TILの豊さには影響を及ぼさない。

 

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彼らはDTを用いてハスメスを再免疫接種させました。DTは、GFPまたはTcf1タンパク質を表すP14細胞がほぼ消え、Tcf1−P14細胞の豊度も低下したことを暴露している。これはTcf1+細胞がTcf1−TILの生成を維持したことを意味する。Tcf7DTR−GFP P14はマウスが死んだ時に腫瘍の大きさと重さが低い。これに比べてTcf1+ P14の細胞が溶けた時には腫瘍が進行した。これらのデータは、Tcf1+ pd-1 + CD8+ T細胞が抗腫瘍免疫力を形成するのに必要であることを示している。

 

このように、治療ワクチンの接種による腫瘍制御は、Tcf1+ pd-1 +CD8+ T細胞の存在に依存する。その後、研究者は一連の実験を通じて、外周細胞よりも腫瘍内の細胞の貢献を確認した。

 

 免疫検査点遮断療法への反応です

 

c-1とCTLA−4のような動物モデルとがん患者では、受容体の遮断を抑制することで、T細胞に依存する腫瘍の進行を抑制することができる。しかし、このような治療への関与の背後にある分子メカニズムはまだ明らかではない。同研究者は、Tcf1+ CD8+ T細胞が免疫検査ポイント遮断療法で機能する可能性があると予測した。

 

彼らはTcf7DTR−GFP P14埋め込みラットを使用し、FTY720を使って新しいT細胞の腫瘍流入を防止し、ジフテリア毒素(DT)を使ってTcf1+ P14 TILを消融した。マウスに比べて検査ポイント遮断療法はTcf1+とTcf1−P14 TILの豊度を10倍以上に増加させた。Tcf1+ TILの解消は,Tcf1−P14 TILのボリュームを大きく減らした。そのため、検査ポイントは腫瘍内のTcf1+ TILの拡散を止め、これらの細胞はTcf1−TILの分化を起こすために必要となる。

 

免疫検査点遮断療法により細胞に依存していたとのこと。 

 

腫瘍内Tcf1+ pd-1 +CD8+ T細胞は、幹細胞とかぎ葉細胞の特徴を持つ

 

Tcf1+ pd-1 + TILの腫瘍制御の重要性を考えると、研究者はこれらの細胞の分子認識を行った。これらの機能分析によって,Tcf7GFP+ TILは,Tcf7GFP+細胞を拡張,分化,再生する可能性があることがわかった。また、RNA seq分析ではTcf7GFP+ P14 TILの転写本が、成体幹細胞または造血母細胞に表される遺伝子の一部と顕著に重なることも発見された。また、Tcf7GFP+ TILも複数の使い物(Lag3、Pdcd1、CTLA4)を表現しており、Tcf7GFP−TILもまた、これらの遺伝子の表現が分化と関連していることを示す象徴として選択的に表現している。

 

メラノーマ患者の中にはTcf1+ pd-1 +CD8+ T細胞が存在する

 

その後研究者はメラノーマ患者の外周血液CD8+ T細胞と原発性メラノーマを分析し、Tcf1+ pd-1 +CD8+細胞を確実に検出した。単細胞RNA-seqデータによると、人のメラノーマにはTCF7+PDCD1+CD8A+ TILが含まれており、その遺伝子表現はマウスのモデルで確認された細胞と似ている。TCGAデータベースのガラ解析によって、TCF7/PDCD1特徴は患者の生存率の改善に関連していると主張している。

 

同研究はTcf1とpd-1を共に表現する腫瘍内CD8+ T細胞が免疫治療において重要な役割を果たすことを明らかにした。免疫の関与が抗腫瘍への免疫応答にどのように影響を及ぼすかを理解するのに役立つ。このような幹細胞細胞の鑑定は、すべての種類の癌免疫治療をさらに改善するものと期待されるがん免疫療法があります。

 

原文检索

Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+ T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy

DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.021

 

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