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代謝、心血管などの病気の原因遺伝子SIRT3

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2021年7月12日

遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子の研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか?大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは本当に時間が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Gene of the Week」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1つご紹介します。もし少しでもお役に立てたのであれば幸いです。

今日はSIRT3遺伝子をご紹介いたします。

 

遺伝子基本情報

 

マウス

ラット

染色体

11番

7番

1番

遺伝子全長(bp)

21902

18647

22560

mRNA(nt)

2882

1439

1449

エクソン数量

10

8

8

アミノ酸数量

399

257

334

遺伝子ファミリー

SIRT2, SIRT1, SIRT6, SIRT4, SIRT7, SIRT5

 

サイヤジェン株式会社のマウスモデル

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SIRT3遺伝子研究の概要

SIRT3は哺乳動物のsirtuinタンパクファミリーのメンバーであり、NAD依存性の脱アセチル化酵素活性を示している。人sirtuinsは一連の分子機能を持っていて、既に老化、抵抗性と代謝を調節する重要な蛋白質である。蛋白質の脱アセチル化の他に、研究はヒトsirtuin単一ADPリボシル基転移酵素活性を持つ細胞内調節タンパクとしても機能することを示している。SIRT3、SIRT4とSIRT5の3種のsirtuinsはミトコンドリアに位置し、代謝調節過程に参加する。内因性SIRT3はミトコンドリア基質に位置する可溶性タンパク質であり、ミトコンドリア機能、老衰死と発癌の間に強い関連があることが多く報告されている。

SIRT3がコードしたタンパク質はミトコンドリアのみに存在し、そこで活性酸素を除去し、細胞アポトーシスを抑制し、がん細胞の形成を防ぐことができる。SIRT3は核遺伝子発現、癌、心血管疾患、神経保護、老衰と代謝制御に対して深い影響を与えられる。SIRT3に関連する病気は老化と非アルコール性脂肪肝疾患を含む。その関連ルートはIII種のHDACによって介した細胞小器官の形成、維持と伝導を含む。この遺伝子と関連する遺伝子本体論(GO)注釈には酵素結合とNAD+依存型ADPリボシル基転移酵素活性が含まれる。

 

表1. SIRT3調節の代謝障害や関連経路への影響|サイヤジェン 

表1. SIRT3調節の代謝障害や関連経路への影響

 

表2. SIRT3調節の心血管疾患と関連ルートへの影響|サイヤジェン 

表2. SIRT3調節の心血管疾患と関連ルートへの影響

 

表3. SIRT3調節の神経変性疾患と関連ルートへの影響|サイヤジェン 

表3. SIRT3調節の神経変性疾患と関連ルートへの影響

 

女性の乳がんからの腫瘍サンプルでは、通常の乳腺組織に比べて、SIRT3の発現が低下している。そのため、Sirt3ノックアウトモデルはER/PR陽性乳腺腫瘍の発展を研究するのに用いられる。また、このマウスは糖尿病、心血管疾患、脂肪変性、断食、低温暴露、寿命における脂肪酸酸化の研究にも使われる。

図1. SIRT3はミトコンドリアに位置するマウス腫瘍抑制因子である|サイヤジェン 

図1. SIRT3はミトコンドリアに位置するマウス腫瘍抑制因子である。

A)SIRT3ノックアウトマウスは乳腺腫瘍に発展した。SIRT3野生型とノックアウトマウスの24ヵ月齢の乳腺腫瘍総数を示している。C)SIRT3+/+と乳腺腫瘍が発生したSIRT3-/-マウスの乳腺組織の代表的なH&E染色薄片からである。

 

ヒト組織におけるSIRT3遺伝子の発現

 

図2. ヒトとマウスとのSIRT3遺伝子mRNAの相対発現量|サイヤジェン 

図2. ヒトとマウスとのSIRT3遺伝子mRNAの相対発現量。睾丸は発現量が一番高い器官である。脳、心臓、腎臓も高発現組織である。睾丸、脳で高発現している。しかし、肝臓と卵巣での発現は人とマウスとは全く違っている(同じ種の比較であり、マウスとヒトとの間では比較可能性がない)。データソース:NCBI。

 

☞ Sirtuinsタンパク質ファミリーの詳細については、ここをクリックしてください。

 

推薦文献:

1. Schwer B, North BJ, Frye RA, Ott M, Verdin E (August 2002). "The human silent information regulator (Sir)2 homologue hSIRT3 is a mitochondrial nicotinamide adenine dinucleotide-dependent deacetylase". Journal of Cell Biology. 158 (4): 647–57.

2. Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (October 2002). "SIRT3, a human SIR2 homologue, is an NAD-dependent deacetylase localized to mitochondria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (21): 13653–58.

3. Gomes P , Viana S D , Nunes S , et al. The yin and yang faces of the mitochondrial deacetylase sirtuin 3 in age-related disorders[J]. Agng Research Reviews, 2019, 57:100983.

4. Zhang J, Xiang H, Rong-Rong He R, Liu B (2020). "Mitochondrial Sirtuin 3: New emerging biological function and therapeutic target". Theranostics (journal) 10 (18): 8315–8342.

5. Scher MB, Vaquero A, Reinberg D (April 2007). "SirT3 is a nuclear NAD+-dependent histone deacetylase that translocates to the mitochondria upon cellular stress". Genes Dev. 21 (8): 920–28.

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