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慢性膵炎(CP)はよく見られるが、治療が非常に困難な疾患である。その特徴は漸進的で不可逆的な膵臓形態学変化である。連続的或いは再発性の炎症性膵臓疾患である。従来の研究によると、消化酵素或いはその抑制剤をコードする遺伝子は突然変異が発生すれば、よく急性膵炎の発生を促進し、且つ徐々に慢性膵炎に発展する。また、慢性膵炎の遺伝リスクもトリプシンの活性と無関係の機制によって介することができる。
体外で観察した結果は遺伝子突然変異による膵臓のトリプシノーゲンの自発活性化が直接な発症作用があることと突然変異が誤る折り畳みとERストレスを誘発することを支持するが、証明できる適合な動物モデルがずっとない。これらの遺伝子突然変異に対して、サイヤジェン株式会社は研究者様の委託を承り、3種類の慢性膵炎点突然変異マウスを作製しました。
1. spink1突然変異マウス
ヘテロSPINK 1 c.1942T>C突然変異は直接にCPを引き起こし、何の補助因子もない。Spink1+/−マウスとC57BL/6マウスが繁殖したSpink1+/+マウスは正常な膵臓組織学特徴を持っている。これはヘテロSpink1突然変異を持っている患者は健康な後世を生むことができることを示している。患者の出生前診断に根拠を提供する。
参考文献:
Sun C, Liu M, An W, et al. Heterozygous Spink1 c. 194+ 2T> C mutant mice spontaneously develop chronic pancreatitis[J]. Gut, 2020, 69(5): 967-968.
2. T7D23Aマウス
T7D23A点突然変異マウスモデルはポジティブイオントリプシノーゲン(T7亜型)のヘテロp.D23A突然変異を持っている。この新たなモデルは人類膵炎の臨床疾患特徴をまとめた。人類膵炎はいつも先ず急性膵炎に発展する。そして不可逆な慢性膵炎(CP)になる。
参考文献:
Geisz A, Sahin-Tóth M. A preclinical model of chronic pancreatitis driven by trypsinogen autoactivation[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1-9.
3. CPA1 N256Kマウス
CPA1 N256K点突然変異マウスはCpa1遺伝子座に人のCPA1突然変異p.N256Kがあり、誤る折り畳みを引き起こされ、慢性膵炎をもたらす。このモデルははじめの消化酵素の誤る折り畳みとERストレスに関連する慢性膵炎マウスモデルであり、各種の環境要素(アルコール、喫煙、高脂肪食)或いは薬物が慢性膵炎の発生発展への影響を測定するのに特に適用する。
参考文献:
Hegyi E, Sahin-Tóth M. Human CPA1 mutation causes digestive enzyme misfolding and chronic pancreatitis in mice[J]. Gut, 2019, 68(2): 301-312.