マウス自身の先天的免疫系とサイトカインが存在しているため、マウス体内のヒトリンパ球や骨髄細胞の発育成熟と機能発揮を妨害する。これは現在免疫不全マウスの主な問題である。この問題を解決するために、弊社は多種のノックアウトマウス株（マウス顆粒球やマクロファージ機能の破壊など）を作製し、さらにマウスの先天的免疫を低下させる目的を達成した。例えば、ヒトHSCを移植した後、ヒトとマウスのサイトカインの品系特異性により、ヒトの免疫細胞の分化と成熟が不完全になる。この現象に対して、遺伝子組み換えやノックインなどの遺伝子改変技術と方法によって、ヒトサイトカイン遺伝子を免疫不全マウスのゲノムDNAに導入して解決することもできる。
遺伝子組み換え法を適用した潜在的な問題は、マウスの対応するサイトカイン遺伝子の干渉を引き起こす可能性がある。対応する結合反応が発生することができるが、ヒトのサイトカインの対応する標的信号効果を引き起こすことができない。そのため、ヒトの分子を発現する多くの遺伝子組み換えマウスに対して、マウスの対応するサイトカイン遺伝子を同時にノックアウトすることを薦める。
また、ヒトのサイトカインを増加した改良型ヒト化マウスモデル（MISTRGなど）の研究で、この種のマウスは重症な貧血症状がある。これはヒトのマクロファージがマウスの赤血球に対する損傷とヒトHSCが対応するマウスHSCに対する反発作用と関連しているかもしれない。
また、ヒト化マウスの不完全な体液免疫は依然として解決されていない問題である。これは免疫刺激後で有効なクラススイッチを形成できないこと、と親和力が成熟であること等の原因を含むシステマチックな後発リンパ球構造の欠失のため、体液免疫反応を制限される。この問題を解決するために、リンパ組織を増やして細胞の発育を刺激する。IL2-rg受容体が不要な信号の研究も行われている。例えば、既存のモデルでノックアウトマウスMHCタイプIとタイプIIの遺伝子は既に構築されており、主なドナーであるヒトPBMC移植マウスMHDでは、GVHDの発生を低減することができる。これらの努力は全体として、ヒト免疫細胞を改良型のヒト化マウスに移植する成功率と機能性を増加させた。
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