Gutは慢性膵炎の発生メカニズムを明らかにしている

慢性膵炎(chronic pancreatitis)は、各種の疾病が膵臓組織と機能の非可逆的な変化を引き起こす慢性炎症性疾患だ。この病気は、遺伝的要因が多い。かつての研究では、PRSS1, SPINK1, CFTRは、比較的多くの遺伝子の突然変異を確認した。

 

最近では、多発性膵臓炎と遺伝性膵炎でCPA1の機能喪失が確認された。突然変異誘導型CPA1の誤った畳み及び関連する内質ネットワーク(ER)のストレスが、潜在的な疾病メカニズムだと考えられる。しかし、まだ生きているという証拠がない。

 

このため、米ボストン大学の研究者らは、CPA1に関連する慢性膵炎の特徴を観察するマウスのモデルを作った。彼らは、CPA1の突然変異がERストレス関連のメカニズムによって、酵素が誤って折りたたんで慢性膵炎を起こすことを確認した。この成果はサイケード分野のトップ雑志Gutで、IF=17.016として発表された。

 

この研究では、ボストン大学のMiklos sahin-tothとszzhegyi委託サイヤジェン(Cyagen)は、人間のCPA1変異p.N256K遺伝子ノックアウトマウスのCPA1遺伝子にノックアウト、CPA1点突然異変マウスを作った。

 

CPA1 N256Kがマウスを突然変異させたことにより、研究者は慢性膵炎のマークを観察した。一方、CPA1 nullはすい臓疾患の徴候を全く見せず、C57BL/6Nマウスと似ている。

 

後続の研究では、p.N256Kの突然変異がマウスCPA1の誤りの折り畳みを誘導することが明らかになった。CPA1突然変異体は、環境の育成基として作られたものではなく、細胞内にとどまり、ERストレスを誘導した。彼らは、細胞培養物や突然変異マウスからERストレスマーカーのHspa5 (BiP)やDdit3 (CHOP)の発現を検出した。

 

このような一連の十分な証拠を通じて、CPA1突然変異はERストレス関連メカニズムによって酵素が誤ってたたんで、慢性膵炎を引き起こすことを立証した。これらの結果はERストレス関連のメカニズムに対する治療への関与の基礎を定めたものである。

 

研究者はまた、抗化酵素の間違った折り畳みやERストレスに関連する慢性膵炎の子マウスのモデルは初めてだと強調した。特に、様々な環境要因(アルコール、喫煙、高脂肪食品など)や薬が病気の発生や発展に及ぼす影響を測定するのに適している。

 

サイヤジェン株式会社(Cyagen Biosciences Inc.)

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