パーキンソン病(Parkinson's Disease)の原因遺伝子PRKN

 

遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子の研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか?大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは本当に時間と精神力が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Gene of the Week」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1つご紹介します。もし少しでもお役に立てたのであれば光栄です。

今日はPRKN遺伝子をご紹介いたします。

 

遺伝子の基本情報

 

人類

マウス

ラット

染色体

6番

17番

1番

遺伝子全長(bp)

1380386

5876

6536

mRNA(nt)

860/930

1146

1564

エクソン数量

14

20

13

アミノ酸数量

465

464

465

分子量(kd)

36

36

36

遺伝子ファミリー

NKIB1, RNF14, RNF19A, ARIH2, ARIH

 

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PRKN遺伝子研究の概要

ParkinはPRKN遺伝子によってコードされたもので、この遺伝子は138万bpにも及び、人類最大の遺伝子の一つである。マウスとラットのPRKN遺伝子の長さも120万bp程度である。人類のParkinタンパクは465個のアミノ酸から構成されている。このタンパク質は一種のE3ユビキチン連結酵素であり、死亡ラベルであるユビキチンを無駄なタンパクに貼り付け、プロテアーゼが分解を認識させる。PRKNは人とラットの遺伝子長さの違いが大きくないが、主な形態のRNAは大きく違っている。人の主な転写本の長さはほとんどラットの2.7倍であるが、タンパク質のアミノ酸塩基の数は一致している。

Prknはパーキンソン病(PD)の劣性遺伝子で、つまりこの遺伝子が劣性ホモ接合の時に人が病気を患うということである。図1は、Parkinタンパクの異なる構造と突然変異を示している。左から右にそれぞれはユビキチン結合エリア(UBL)、連結エリア(Linker)、0番リング構造エリア(RING0)、典型的な構造RBR(RING1-IBR-RING2)である。その中でREP構造にシステインがたくさん含まれている。

 

 

 

図1. 人群れでの突然変異の部位。赤色は病気の部位を示し、黒色は影響が不明であることを示している。DOI:10.3233/JPD-160989。

 

PDにおいて、Parkin蛋白は主にミトコンドリア機能、カルシウムイオンの安定性、シナプス機能、リソソーム/プロテアーゼの分解機能、神経炎、タンパク質のフォールディング、アポトーシス及び酸化と粒子損傷に影響する。この蛋白は同時に腫瘍の中でも重要な役割を果たしている。異常なParkinタンパク機能は成長増殖抑制が制御不能になり、持続的な増値信号を活性化し、細胞のエネルギーバランスが乱れ、細胞の死亡を抑制し、ゲノムの安定性に影響を与え、血管の生成などを誘導する。

 

図2. パーキンソン病と腫瘍におけるParkinの役割。DOI:10.1007/s12035-018-0879-1。

 

正常な状況で、Parkin(PARK2)はCyclinEと他のタンパク質にユビキチンをマークし、プロテアーゼがそれらを分解するように誘導するが、タンパクコード遺伝子の突然変異によりタンパク遺伝子が異常になると、ユビキチン化の機能を正常に発現できなくなり、細胞周期タンパクや他の機能性タンパクの凝集を招き、有糸分裂の条件を持つ細胞において異常増殖を引き起こす可能性があり、有糸分裂ができないニューロンの中でアポトーシスを引き起こす(図3)。

 

図3. DOIから引く:10.1007/s12035-018-0879-1。

 

 

ヒト組織におけるPRKN遺伝子の発現

 

図4. ヒトとマウスとのTREM2遺伝子mRNAの相対発現量。脳組織と睾丸でこの遺伝子の発現量は他の組織より明らかに高い。また、人の心臓や腎臓にも高発現し、この遺伝子の伝統的組織ー脳を超えている。また、人の副腎でも平均値より高い発現量がある(発現情報は正規化された相対値であり、直接的なRPKMデータではない。同じ種の比較であり、マウスとヒトとの間では比較可能性がない)。情報ソース:NCBI。

 

90年代に最初のパーキンソン病の遺伝子であるSNCAが同定されて以来、パーキンソン病の発症メカニズムにおける遺伝子の役割がますます注目されている。サイヤジェン株式会社は何種類かのパーキンソンの遺伝リスクに関する遺伝子改変マウスを提供できます。ご興味があれば、お気軽に連絡してください。

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推薦文献: 

1.Wahabi, K., Perwez, A. & Rizvi, M.A. Parkin in Parkinson’s Disease and Cancer: a Double-Edged Sword. Mol Neurobiol 55, 6788–6800 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-018-0879-1.

2.Truban, Dominika et al. ‘PINK1, Parkin, and Mitochondrial Quality Control: What Can We Learn About Parkinson’s Disease Pathobiology?’ 1 Jan. 2017 : 13 – 29.

3.Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in McGregor MM, Nelson AB. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease. Neuron. 2019;101(6):1042-1056.

 

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む4,800余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウスノックインマウスコンディショナルノックアウトマウスCRISPR Cas9 ノックアウトマウスのカスタマイズサービスを提供する以外、サイヤジェン株式会社は専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルを提供できます。国際レベルで無菌マウス技術プラットフォームは無菌マウス、無菌動物カスタマイズサービス、微生物移植サービスなどの無菌動物モデルに基づいた各種製品とサービスを提供でき、サイヤジェン株式会社の成熟で安定なトランスジェニックマウスプラットフォームと結合し、遺伝子とフローラの相互作用機序を研究することもできます。

 

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