遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか？大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは時間と精力が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Gene of the Week」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1つご紹介します。少しでもお役に立てたのであれば幸いです。

本日ご紹介するのは遺伝病の脊髄性筋萎縮症の原因遺伝子SMN1です。

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遺伝子の基本情報

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SMN1遺伝子研究の概要

運動神経細胞生存遺伝子1(survival motor neuron gene 1, SMN1)は同名のタンパク質をコードする。このタンパクはヒトの遺伝病の脊髄性筋萎縮症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）と密接に関係している。通常、この疾患は新生児が2歳前に死亡することを引き起こす。SMN1のシングルコピー不活性（無症状）現象はアジアの人々の中で約1/50で、これは1/10000前後の新生児の発病率（異なる人種と地域の突然変異頻度は違っている）をもたらした。SMN1はスプライセオソームの構成部分であり、スプライセオソームの複合体は核内低分子リボ核タンパク質（snRNPs）の組み立てに触媒として作用するので、pre-mRNAのスプライシングに重要な役割を果たしている。その命名から、このタンパクは運動神経細胞の生存を維持する上で不可欠であることが分かった。

図1. SMN1の構造。人類SMN1の成熟したmRNAとタンパク質の線形化した構造領域を図に示す。矢印は転写の開始と終了位置を示す。異なるエリア内部の数字はアミノ酸の数を表す。下にこの遺伝子の異なる機能エリアを説明するコメントがある。情報ソース：10.4155/FMC.14.63.

人類のSMN遺伝子はSMN1とSMN2に分けられる。SMN1遺伝子はテロメア側にあり、転写後に全長mRNAを発生する。SMN2遺伝子はセントロメア側にある。SMN2遺伝子とSMN1遺伝子はエクソン内スプライシング促進配列に1つのヌクレオチドの違いがあり、それによって転写したSMN2は7番目のエクソンを失い、切断されたSMNタンパクをコードし、切断されたSMNタンパクは全長SMNタンパクの機能を失い、細胞内で急速に分解される。生理状態で、SMN2 mRNAの7番目のエクソンは全てが欠けているわけではなく、SMN2遺伝子はまだ一部（10-15%）の全長mRNAを生成することができ、この一部のmRNAは正常な機能を持つSMNタンパクをコードすることができる。しかし、一部のSMN2の転写（約10～15%程度）は、封鎖を突破して完全なmRNAを生成し、機能を有するタンパク質を合成することができる。研究によると、SMAの95%はSMN1遺伝子の突然変異によって引き起こされることがわかった。SMA患者の体内にはSMN1遺伝子の欠失により、十分なSMNタンパクが生成できない。疾患状態で、体内のSMNタンパク質は主にSMN2遺伝子に由来する。SMN2遺伝子はほんの一部しか機能性SMNタンパクを生成できないため、SMAは主に体内のSMNタンパクの欠失によって引き起こされる。

図2. SMN1とSMA。

情報ソース：10.1001/archneurol.2011.74.

前に述べたSMAの発症機制によると、SMAの治療は2つの異なる方案がある。一つは、正常なSMN1をコードすることができるベクターを直接に導入することであり、すなわち図3の左側のZolgensma薬物が採用する治療法である。この方法も3番目に発売されたAAVが介する遺伝子治療法となっている。もう一つは、アンチセンスオリゴヌクレオチドによって患者体内に依然として存在するSMN2の正常な発現（7番目のエクソンのスプライシングを抑制する）を促進することである。近い将来、遺伝子治療がSMA患者に希望をもたらし、この疾患を徹底的に治療すると願っています。

図3. SMAの遺伝子治療。

情報ソース：10.3390/ijms21249589.

過去数十年間、遺伝子治療は遺伝性疾患の治療において大きな進展を遂げた。ゲノム学やプロテオミクスの方法で原因遺伝子を見つけ、そして細胞レベルや動物レベルの検証と結合する。このようなやり方で作成した高品質な論文が次々と現われる。

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推薦文献:

1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.

2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.

3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.

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サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術は直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む5,200余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、遺伝子名称を入力すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、トランスジェニックマウス、GFPマウス、免疫不全マウス、無菌マウスなどのカスタマイズサービスを提供する以外、専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルも提供できます。