[Weekly Gene] Targeting BBS5 in Bardet-Biedl syndrome (BBS)

BBS5遺伝子の概要

バーデット・ビールド症候群5（BBS5）遺伝子は、ヒト染色体2q31.1に位置し、約27kbの長さで12個のエクソンを持ちます。この遺伝子がコードするBBS5タンパク質は341個のアミノ酸から構成され、生体内で特にホスファチジルイノシトール3-リン酸（PI3P）などのリン脂質に結合することを仲介します。さらに、BBS5タンパク質はBBS1、BBS2、BBS4、BBS7、BBS8、BBS9、BBS18タンパク質とともにヘテロ八量体タンパク質複合体であるBBSオモミンを形成し、一次繊毛の恒常性に重要な役割を果たします。BBSオモミンの異常は重篤なバーデット・ビールド症候群（BBS）を引き起こす可能性があります。

タンパク質の機能

BBSオモミン複合体は、特定の膜タンパク質を一次繊毛に輸送するために必要なコート複合体として機能すると考えられています。BBSオモミン複合体は繊毛形成に必要とされますが、中心小体衛星機能には不要です。この繊毛形成機能は、母子体に局在しBBSオモミンと接触するRab8 GDP/GTP交換因子によって部分的に媒介されます。Rab8（GTP）は一次繊毛内に入り、繊毛膜の伸長を促進します。まずBBSオモミンが繊毛膜に結合し、Rab8のゲノシン交換因子（GEF）であるRAB3IP/Rabin8に結合し、その後Rab8-GTPが繊毛に局在してキャリアー小胞の繊毛膜底部へのドッキングと融合を促進します。BBSオモミン複合体はLTZL1とともにスムーズードマン（SMO）の繊毛内輸送を制御し、サンゴモグホッグ（SHH）経路の制御に寄与しています。BBSオモミンは網膜抽出物におけるArl6の主要なエフェクターです。したがって、Arl6はBBSオモミン複合体の繊毛への局在には特に必要とされますが、BBSオモミンのアセンブルには不要です^[1]。

図1. AlphaFold構造予測（BBS5）（出典: Uniprot）^[2]

Bardet-Biedl症候群（BBS）

1880年代に、網膜色素変性、肥満、知的障害を呈する家族について、ローレンスとムーンという医師が報告しました。この家族の患者は後に痙性対麻痺を発症し、やがてバーデット・ビールド症候群（BBS）と命名されました。BBSは稀な常染色体隐性の繊毛病であり、BBSに関連する遺伝子が複数同定されています（表1参照）。BBS1およびBBS10の変異は北欧および北米における大部分の遺伝子型を占めており（それぞれ約51%、約20%）、BBSタンパク質は一次繊毛／母子体複合体に局在します。これは細胞間シグナル伝達を主な機能とする、広範に発現され非常に進化的に保存された小器官です。BBSを引き起こす遺伝子は他の繊毛病も引き起こしうり、代表的な例としてCEP290はジョバート症候群、レーベル先天性全盲、メケル症候群、シニア・ローケン症候群などを引き起こす可能性があります。

症状

BBSの主要な特徴的症状には、体幹肥満、知的障害、腎臓の異常、短指症、網膜変性、および性腺機能低下症があります。特に注目すべきは、BBSの多くの人が嗅覚に問題を抱えていることです。BBS患者は「嗅球」と呼ばれる脳の中心部のサイズの変化により、においを感じる能力が低下しています。これは比較的軽度な問題ですが、例えばコンロからのガス漏れに気づけない場合など、安全性に影響を与える可能性があります。不妊の問題は男性・女性ともに生じます。BBSを有する妊婦は、ハイリスク妊娠に対応できる十分な訓練を受けた産婦人科医による綿密なモニタリングを受けるべきです。

図2. Bardet-Biedl症候群の患者。a-d) 顔面の特徴、e) 短指症、f) 歯列の乱れ、g) 高口蓋、h) 網膜の変性を示す眼所見^[3]。

今後の展開：Bbs5遺伝子のマウスモデル

Bbs5遺伝子研究におけるマウスモデルの活用や、最新の研究動向について詳しく紹介する次の記事をご覧ください。

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