ラットにおける加齢関連疾患：研究ガイド

1. 概要

ラットは、他の哺乳類と同様、加齢に伴う腫瘍性（腫瘍形成性）および非腫瘍性疾患の影響を受けやすい。これらの疾患の種類、発症率、重症度は、ラット群や系統、微生物状態、実験手順、および飼育方法（食事制限、断食など）によって大きく異なる。

2. ラットにおける慢性進行性腎症（CPN）

慢性進行性腎症（CPN）は、ラットにおける代表的な加齢性腎疾患であり、生涯研究に用いられるラットにおける死因の最も一般的な要因の一つである。CPNは「高齢ラット腎症」とも呼ばれる。この疾患は進行性であり、雄ラットにおいて雌ラットよりも頻度が高くなる。

ラットにおけるCPNの臨床像：

• 6か月以上のラットでは肉眼的にCPNの病変が観察可能であり、腎皮質表面に陥凹が認められる。皮質間質線維化により、腎被膜の剥離時に皮質実質が裂けることがある。1年齢以上のラットでは、病状が進行し、皮質表面がますます不規則になり、白色病変が出現する場合がある。
• 顕微鏡的所見では、腎小球の特徴的な変化として、基底膜の肥厚、毛細血管塊の肥厚、ボウマン膜層の接着、および局所性腎小球硬化が認められる。
• 病状の進行に伴い、皮質および髄質の多数の尿細管が拡張し、酸性染色性の蛋白質性物質で満たされる。腎機能障害の末期には、二次性副甲状腺機能亢進症が生じ、広範な異所性石灰化を引き起こすことがある。

CPNの病因メカニズムは明確でないが、多因子性であると考えられている：

(1) 系統：CPNの発症率は系統によって異なり、遺伝的素因が関与している可能性がある。Sprague-DawleyおよびF-344系統では発症率が高く、WistarおよびLong-Evans系統では低くなる。

(2) 性別：性別はCPN発症に決定的要因となる。雄ラットは、特定年齢において雌ラットよりも早期に発症し、発症率も高く、病変の重症度も強い。

(3) 食事：食事はCPN発症において重要な要因であり、最も適切な予防・管理手段として食事管理が挙げられる。現在、適度な食事制限（自由摂取と比較して）により、年齢層を問わずCPNの発症率および重症度が著しく低下することが確立されている。

3. 腎臓カルシウム沈着症

腎臓カルシウム沈着症とは、腎組織内にリン酸カルシウムが沈着する状態を指し、腎石灰化（nephrocalcinosis）とも呼ばれる。この疾患の発症に寄与する追加要因は以下の通りである：

• 腎臓カルシウム沈着症は雌ラットにおいてより頻度が高い。
• 性別以外にも、発症率は年齢および系統によって異なる。F-344ラットでは7週齢から発症し得るが、発症率は最大50％に達する。一方、Sprague-DawleyおよびWistarラットでは発症率が低く、0～7％程度である。
• BDIXラットでは発症率が特に高く、食事中の各種栄養成分が影響を与える。カルシウム・リン濃度の上昇、カルシウム・リン比の低下、またはマグネシウムの不足は、本症の発症率および重症度を増加させる。しかし、系統特異的な差異を考慮すると、これらの栄養素濃度が腎臓カルシウム沈着症の決定的要因であるかどうかは依然として不明である。

4. 尿路結石症

尿路結石症とは、尿中に鉱物性沈着物（尿石）が存在する状態を指す。まれに腎盂および／または膀胱に認められるが、膀胱の方がより頻度が高い。尿石の主成分はリン酸カルシウムおよびアンモニウムマグネシウムリン酸塩（ストルビット）である。

尿石は高齢ラットに偶発的に観察されるが、6か月未満のラットに認められる場合は、通常、細菌感染を示唆する。膀胱結石は、特に大腸菌による上行性感染と関連している。糖尿病および肥満型Zuckerラットなど、尿路感染にかかりやすいラットは、尿石症を発症しやすく、しばしば腎盂拡張症を併発する。

5. 慢性心筋疾患

慢性心筋疾患は、Sprague-Dawleyを含むさまざまな系統の高齢雄ラットにおいて、自由摂取飼育条件下で死因となる主要な疾患である。CPNと同様に、適度な食事制限（自由摂取と比較してカロリー摂取量を25～30％削減）により、本疾患の発症率を顕著に低下させることができる。

慢性心筋疾患は、心筋症または慢性進行性心筋症とも呼ばれる。3か月齢から肉眼的に観察可能な病変が認められることがある。ラットにおける本疾患の病理所見は以下の通りである：

• 心臓の肥大は肉眼的に確認可能であり、場合によっては淡い縞状の変化を伴う。
• 心臓重量の増加は、組織学的検査で観察される損傷の程度と密接に関連しており、心筋線維の壊死および単核球性間質浸潤が認められる。
• 病状の末期には線維化が顕著になる。最も影響を受けやすい心筋部位は、乳頭筋および心室間隔である。

6. 皮膚および毛髪異常

さまざまなラットにおいて、毛髪および皮膚の異常が多様に認められることが多く、系統背景、性別、年齢が関与しているとされる。

ラットにおける皮膚および毛髪異常の臨床像：

• 高齢実験ラットにおける最も一般的な皮膚・毛髪異常は、被毛の脱毛または薄毛であり、特に背中部に顕著に認められる。この現象はほぼすべての系統・群で観察され、Brown Norwayラットは特に好発しやすい。
• 加齢に伴う白化ラットは、皮膚に皮脂が蓄積することで黄ばんだ外見を示すことがある。
• 尾部を覆う鱗環の数は年齢とともに増加し、1年齢で最大190環に達し、より顕著になる。尾部および耳部周辺の黄色物質は、酸化および／または細菌作用により黒色に変化することがある。
• 雄ラットでは、皮膚に茶色の鱗片が蓄積することがあり、皮膚の「正常」な色を覆い、剥離可能である。主に背中、尾部、会陰部に見られる。去勢された雄ラットでは発症しない。色素の性質は不明だが、酸化脂質またはアミノ酸の可能性がある。

7. 肺胞組織球症

肺胞組織球症は、多数の系統および群の高齢ラットの肺に非常に頻度が高い。本症はウイルス性肺炎とは無関係であり、罹患動物は血清学的に陰性であり、リンパ球浸潤は限局的で、マクロファージの集積領域に限定される。肺胞組織球症の病因は不明であるが、感染性は除外できる。

ラットにおける肺胞組織球症の臨床像：

• 肺胞組織球症は、胸膜表面に白色～淡褐色の病変として認められ、直径は約1mm程度である。
• 肺を拡張せずに観察すると、病変は胸膜表面よりわずかに隆起していることがある。
• 顕微鏡的所見では、肺胞集団は胸膜下または終末気管支に隣接しており、多数の大型で淡い泡状のマクロファージが含まれている。
• まれに、マクロファージの濃集部にコレステロール結晶が認められ、周囲の血管周囲には軽度のリンパ球浸潤が見られることがある。これは、マクロファージから放出されるプロインフレマトリー媒質への反応と考えられる。

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参考文献

[1] Fox J G, Anderson L C, Otto G, et al. Laboratory Animal Medicine: Third Edition[M]. 2015.