Molecular Therapy Advances｜AI-AAVベクターAAV2.PN168と眼科遺伝子治療の新展開

AI-AAVベクターは眼底遺伝子治療の送達課題にどう応えるか

網膜変性疾患および眼科遺伝子治療の研究開発では、AAVベクターがより低侵襲な投与経路で、広範・安定・安全な網膜送達を実現できるかどうかが、候補療法の臨床移行に直結します。本稿では、サイヤジェンの遺伝子治療研究チームが Molecular Therapy Advances に発表したAI-AAVカプシド研究をもとに、AAV2.PN168の硝子体内注射、種をまたぐ網膜導入、LCA1およびwAMDモデルにおける薬効検証の要点を整理します。

2026年7月、サイヤジェンの遺伝子治療研究チームは、広東省生物技術研究院、暨南大学（Jinan University）と共同で、Molecular Therapy Advances に「AI-engineered AAV Capsid Enables Intravitreal Delivery for the Treatment of Diverse Retinal Degenerations」と題する研究論文を発表しました。研究では、自社開発のAI多目的反復スクリーニングプラットフォームと、新規眼科専用AAV変異体AAV2.PN168が初めて体系的に開示されました。同ベクターは、従来の網膜遺伝子治療における「網膜下注射の侵襲性が高い」「導入範囲が限定される」という中核課題に取り組むものであり、単回の硝子体内注射により、マウスおよび非ヒト霊長類（カニクイザル）で全層網膜および黄斑への高効率導入を示し、Leber先天黒内障1型（LCA1）および滲出型加齢黄斑変性（wAMD）の2つの失明性眼疾患モデルで長期治療の可能性を示しました。

画像出典：Molecular Therapy Advances（リンク：AI-engineered AAV Capsid論文全文ページ）

従来のAAV眼底送達に残る臨床上のボトルネック

網膜変性疾患（retinal degenerations）は、不可逆的失明の主要な原因の一つであり、遺伝性LCAや加齢に伴うwAMDなど、幅広い患者群を含みます。アデノ随伴ウイルス（AAV）は、現在もっとも成熟したin vivo遺伝子治療ベクターの一つですが、既存の臨床ベクターには大きく2つの課題があります。

1. 投与方法の侵襲性が高い

主流の方法は網膜下注射に依存しており、針で層状の網膜を穿刺するため、網膜裂孔、黄斑病変、術後出血、新生血管増悪などの重篤な合併症リスクがあります。また、遺伝子発現は局所の「ブレブ」領域に限定されやすく、広範囲に変性した網膜組織を十分にカバーしにくいという制限があります。

2. 硝子体内投与後の導入効率が低い

従来のAAV2や臨床で用いられるAAV2.7m8は、硝子体内投与後、網膜の多層バリアを越えて視細胞層（外核層、ONL）に到達しにくく、黄斑領域での導入率も低い傾向があります。そのため臨床では、タンパク質薬の反復眼内投与が必要になる場合があり、治療コストと患者コンプライアンスが課題になります。従来のAAV改変は指向性進化や合理的変異に依存し、スクリーニング周期が3年以上に及ぶこと、ライブラリースループットが限られること、種をまたぐ導入効果が不安定であることなども制約でした。さらに、日本では、臨床実績のあるAAVカプシドや改変カプシドについて、海外機関が保有する知的財産やライセンスに依存するケースが多く、特に非ヒト霊長類で有効性・安全性が検証された硝子体内投与向けベクターの国内選択肢は限られています。

サイヤジェン自社開発の3モジュールAI反復プラットフォーム

本研究の中心的な革新は、マウスと非ヒト霊長類の両方に適応するAI三重ループスクリーニング体系です。サイヤジェンとYIMA Geneが独自に構築した本ワークフローは、デジタル予測と高スループットNGS wet-lab検証を全工程で連携させ、従来の指向性進化に比べて開発期間を1年へ短縮しました。これは、種横断的かつ多目的モデル予測能力を同時に備える、数少ないAAVカプシドAI設計システムの一つです。

AI駆動AAVカプシド閉ループスクリーニングプロセスの模式図

1. 2種類のAI予測モデル構築

収量予測モデル：百万規模のAAV2カプシド挿入変異NGSシーケンスデータをもとに、CNN+LSTM深層学習フレームワークを統合し、変異体の包装能力を予測しました。テストセットにおけるスピアマン相関係数はR=0.852で、低収量変異株を大幅に除外できます。

種横断的網膜標的化モデル：マウスおよびカニクイザルの網膜標的化予測モデルをそれぞれ構築しました。カニクイザルモデルの予測精度はR=0.895で、霊長類眼底での導入能力を事前に評価し、非ヒト霊長類実験のコストを低減できます。

二種AI予測モデルのフィッティング結果

2. 遺伝的アルゴリズムによる閉ループ反復スクリーニング

AAV2 VP3のヘパリン結合領域R587/588を変異挿入部位とし、7〜12アミノ酸のランダム変異ライブラリーを構築しました。NSGA-II多目的遺伝的アルゴリズムにより新規配列を継続的に生成し、AIが包装収量、マウス網膜標的性、霊長類網膜標的性の3指標を同時評価することで、高ポテンシャル変異体を自動的に反復スクリーニングし、最終的に最適変異体AAV2.PN168を得ました。

3. 量産に適した収量優位性

AAV2.PN168はウイルス精製後の相対収量が野生型AAV2の2.74倍であり、産業スケールでの増産と臨床グレードの大規模製造ニーズに適した特性を示しました。

多種間検証：AAV2.PN168による黄斑および全網膜への高効率導入

本研究は「マウスから非ヒト霊長類へ」という段階的な前臨床検証ロジックに厳密に従っています。シングルセルシーケンス、組織蛍光三次元再構成、ddPCRなどの複合データにより、AAV2.PN168が既存の臨床ベクターAAV2.7m8を上回ることが示されました。

1. 非ヒト霊長類（カニクイザル）における主要データ

同じ5×10¹⁰ vg/眼の硝子体内投与条件下で、AAV2.PN168は次の特徴を示しました。

• 網膜全域の蛍光カバー面積がAAV2.7m8より高い。
• 黄斑、中心網膜、周辺網膜の外核層（視細胞層）でGFP陽性細胞割合が全面的に向上し、とくに黄斑領域で導入優位性が顕著。
• 眼底鏡およびシングルセル免疫組織化学により、明らかな眼内炎症や免疫細胞の異常活性化は認められず、安全性は良好。
• 投与量を増やすことで導入範囲をさらに拡大でき、明らかな毒性副作用は認められない。

カニクイザル網膜各領域における視細胞導入効率の定量比較

カニクイザル投与実験デザインと眼底蛍光イメージング結果

2. マウスin vivoでの広範な導入結果

生体蛍光イメージング、網膜切片定量、ルシフェラーゼ生体イメージング、ddPCR多重測定により、単回硝子体内注射後、AAV2.PN168の全網膜発現強度はAAV2.WTおよびAAV2.7m8を大きく上回り、視細胞、双極細胞、Müllerグリア細胞など複数の眼底主要細胞で高効率な遺伝子送達が達成されました。

マウス変異体スクリーニング実験デザインとルシフェラーゼ発現定量

マウス生体眼底鏡とex vivo切片における蛍光強度比較

2つの失明性眼疾患モデルで示された長期的な疾患改善

研究では、臨床的に代表性の高い2種類の網膜変性疾患モデルを選択し、対応する治療遺伝子を搭載して臨床応用可能性を検証しました。いずれも単回硝子体内注射であり、既存薬における反復眼内投与とは異なるアプローチです。

1. LCA1（Gucy2d/e二重ノックアウトマウス、先天性失明モデル）

ベクターは、視細胞特異的hGRKプロモーターによりヒトGUCY2D修復遺伝子を駆動しました。

• 投与後28日および56日のERG電気生理検査で、暗所視および明所視の網膜電気信号振幅が大きく回復し、視機能はAAV2.7m8投与群を上回りました。
• 視運動反応（OMR）行動試験により、マウスの視覚感知能力が明らかに回復したことが確認されました。
• ddPCRにより、網膜のhGUCY2D mRNA発現量が対照群を大きく上回り、視細胞で長期的な遺伝子修復が達成されました。

LCA1マウスモデルにおけるERG電気生理および視運動反応による薬効評価図

2. wAMD（hVEGFAトランスジェニックマウス、新生血管漏出モデル）

ベクターはラニビズマブ由来の抗VEGFフラグメントをコードしました。

• 単回AAV投与後21日で、眼底蛍光血管造影により網膜下滲出が速やかに消退し、回復速度と回復割合は毎週反復投与されたラニビズマブタンパク質薬を上回りました。
• 網膜内で抗VEGF抗体mRNAが高発現し、異常新生血管を長期的に抑制することで、反復穿刺に伴う感染・出血リスクの回避につながる可能性が示されました。

wAMDモデルにおける抗新生血管治療効果の模式図

研究上の限界と今後の臨床応用計画

論文では、現段階で最適化が必要な点も客観的に示されるとともに、サイヤジェンの今後の技術反復方針が明確に述べられています。

1. 残された最適化課題

• 本研究では主に広範発現型CAGプロモーターを使用しており、今後は網膜特異的プロモーターを体系的に評価し、エピジェネティックサイレンシングリスクを低減します。
• 非ヒト霊長類のサンプル数は限られており、今後は動物数を増やし、6か月以上の長期安全性観察を延長します。
• カプシドとヘパリン受容体の相互作用機序はさらに解析が必要であり、次世代AI変異体最適化に向けた構造基盤となります。

2. 産業化とパイプライン展開

• 独自の知的財産ポートフォリオ：AAV2.PN168、AIスクリーニングプラットフォームおよび投与方法について、グローバルに特許出願を進め、海外の第三者が保有する基盤特許への依存を抑えた知的財産基盤を構築しています。
• 複数適応症への拡張：LCA、wAMDに加え、X連鎖網膜分離症やその他の遺伝性網膜変性などの眼科疾患モデルでの評価を予定しています。
• 配列最適化のアップグレード：治療遺伝子のコドン最適化により、臨床投与量をさらに下げ、安全域の向上を目指します。
• プラットフォームの共同利用：サイヤジェンは製薬企業および研究機関に向けて、AI-AAVカスタムスクリーニング、眼科薬効評価を含むワンストップCROサービスを提供し、眼科遺伝子治療の研究開発を加速します。

産業的意義：AI+AAV技術による眼科遺伝子送達の前進

1. 投与パラダイムの革新

高リスクの網膜下手術を外来で実施しやすい低侵襲な硝子体内注射へ置き換えることで、臨床操作のハードルと患者損傷を低減し、眼底遺伝子治療のアクセシビリティ向上につながります。

2. AIとバイオロジー融合の実証例

AI深層学習がAAVカプシド研究開発期間を大幅に短縮できることを示し、従来型スクリーニングの非効率を克服することで、神経、肝臓など他組織標的AAV開発にも応用可能な標準化技術パラダイムを提示しました。

3. 眼科遺伝子送達における自主技術の前進

非ヒト霊長類で完全に検証され、硝子体内投与に適した自主AAVカプシドの水準を高め、眼科遺伝子治療の臨床応用を支える基盤となります。

4. AAV収量モデル予測ツールの公開

研究では、AAVカプシド収量モデル予測ツールも公開されています。これは、研究者に無料で開放されたAAVベクター改変予測サービスであり、AAV収量モデル予測ツールから利用できます。

5. 研究開発の全工程閉ループ

サイヤジェンは「AIカプシド設計－ベクター構築－AAVパッケージング－マウス薬効－非ヒト霊長類薬効評価」までの全工程を自社で統合し、国内CGT企業にワンストップ前臨床研究開発ソリューションを提供します。

研究チーム

本研究は、サイヤジェン董事長Lance Han、YIMA Gene責任者のSheng Ren博士、広東省生物技術研究院の張鈺副院長が共同責任著者となり、Mochen Cui、Huaqing Liu、Lei Caiが共同第一著者として、広州YIMA Gene、サイヤジェン、広東省生物技術研究院、暨南大学（Jinan University）医学部の複数機関により共同で実施されました。

結語

今回の Molecular Therapy Advances 論文発表は、サイヤジェンのAI駆動AAVカプシド工学技術が国際的な査読を経て検証されたことを示しています。今後、サイヤジェンはAI生物計算と遺伝子送達ベクター研究の融合を継続的に深め、自主AAVプラットフォーム、標準化された疾患動物モデル、前臨床薬効評価体系を活用し、世界のバイオ医薬パートナーとともに眼底遺伝子治療候補薬の開発を推進していきます。

ジャーナル情報とツール入口

ジャーナル情報：Molecular Therapy Advances

DOI：10.1016/j.omta.2026.201806

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