4-1BB二重特異性抗体と条件付き活性化戦略：ヒト化マウスモデルによる前臨床評価
2026年、4-1BB分野が迎えた転換点
抗PD-1/PD-L1を中心とする免疫チェックポイント阻害剤では、臨床耐性が重要な課題となっています。そのため、腫瘍微小環境（TME）を再構築し応答率を高める共刺激経路の活用が、がん免疫療法の重要な開発テーマになっています。4-1BB（CD137）は腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーに属し、T細胞共刺激を強く誘導できる標的として注目されてきました。
一方で、第一世代4-1BBアゴニストは「全身性肝毒性」という大きな壁に直面し、開発が停滞しました。近年は、分子構造工学や腫瘍標的型二重特異性抗体により、腫瘍局所でのみ4-1BBを活性化する「条件付き活性化」戦略が進展しています。2026年には、4-1BB標的薬の臨床開発が重要な転換点を迎えました。
図1. 4-1BBアゴニストパイプラインの臨床試験データ統計（TOP 20）[1]。
複数の新世代4-1BB標的薬の臨床データが公表されるなか、この経路のトランスレーショナルな価値が再評価されています。条件付き活性化によって早期単抗体で問題となった全身性肝毒性を抑制しつつ、TME内での共刺激を高める設計が、4-1BB標的療法の安全性と有効性の両立を可能にしつつあります。
図2. 最近の4-1BB標的研究分野における重要な進展[1]。
維立志博：世界初の4-1BB二重特異性抗体が一線Ⅲ相臨床へ
2026年5月19日、中国国家薬品監督管理局医薬品審査評価センター（CDE）は、維立志博が開発するPD-L1/4-1BB二重特異性抗体LBL-024について、進行性肺外神経内分泌癌（EP-NEC）の一線治療を対象とする登録Ⅲ相試験の開始を承認しました。これは世界で初めてⅢ相登録段階に進んだ4-1BB標的二重特異性抗体とされています。[2]
EP-NECでは標準的な一線生物製剤が不足しており、LBL-024はこの臨床ニーズに対する候補薬として期待されています。また、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、胆道癌（BTC）などでも同クラス最良（BIC）候補としての可能性が示されています。
図3. LBL-024の設計および前臨床データ。
百済神州：GPC3×4-1BB二重特異性抗体が単剤で有効性を示す
2026年ASCO年会では、百済神州が開発するBGB-B2033のⅠ相単剤臨床データが初めて発表されました。多治療歴の進行・転移性GPC3陽性固形腫瘍（HCCを含む）を対象とした試験で、確認済み客観的奏効率（confirmed ORR）は28.9%に達しました。[3]
BGB-B2033は精密なFc工学設計によりFcγRとの結合を除去し、従来型アゴニストにみられた重篤な免疫関連有害事象（imAEs）を低減する設計となっています。これにより、4-1BB活性化の強さと安全性のバランスを改善する方向性が示されました。[4]
図4. BGB-B2033単剤療法の臨床データ[4]。
Amgen：PD-L1依存型4-1BB抗体とTCEの併用
Amgenは2026年AACR年会で、AMG 728の新たな前臨床データを発表しました。この分子はPD-1/PD-L1経路を阻害しながら、PD-L1発現に依存してTME内の4-1BBシグナルを選択的に活性化します。DLL3標的TCEであるtarlatamabとの併用では、腫瘍増殖抑制と中心記憶T細胞（Tcm）の浸潤が観察され、4-1BBを併用療法に組み込む可能性が示されました。[5]
全身毒性の壁から「条件付き活性化」へ
4-1BBは、活性化T細胞、NK細胞、樹状細胞などの表面に発現します。刺激を受けると細胞内ドメインがTRAFをリクルートし、NF-κBなどの経路を活性化します。その結果、T細胞の分化、サイトカイン分泌、抗アポトーシス作用、長期免疫記憶の形成が促進されます。
図5. 4-1BBシグナル伝達経路の模式図[7]。
しかし、第一世代4-1BBアゴニストの臨床開発は二つの課題に直面しました。BMSのurelumabは強力なIgG4型アゴニストであり、TMEに依存しない全身性4-1BB活性化を引き起こし、重篤な肝毒性により開発が制限されました。[8] 一方、Pfizerのutomilumabは安全性には優れていたものの、活性化能が弱く、単剤での客観的奏効が限定的でした。[9]
この経験から、業界は「条件付き活性化」へと移行しました。新世代の二重特異性抗体は、腫瘍関連抗原（TAA）またはPD-L1に結合した場合にのみ、腫瘍局所で4-1BB受容体を高密度にクラスター化し、強い共刺激シグナルを誘導します。この局所特異的な設計は、外周正常組織での非特異的活性化と肝毒性を回避するための中核的な考え方です。[10-11]
4-1BB二重特異性抗体の分子設計：エピトープ、親和性、Fc工学
臨床中後期に進む4-1BB二重特異性抗体では、表位選択、親和性の差別化、Fc工学の最適化が重要な設計要素です。PD-L1×4-1BBのLBL-024のような分子は、TME内で条件付きかつ制御された4-1BB共刺激を実現することで、安全性と有効性の両立を目指しています。
表位選択と条件付き活性化
第一世代のurelumabは膜遠位側のCRD1領域を標的とし、非条件的な受容体聚集を誘導しやすいと考えられます。現代の二重特異性抗体では、TAAやPD-L1など腫瘍細胞表面の標的に結合して初めて効率的に4-1BBを交差活性化する設計が主流です。膜近位側や独自表位を選ぶことで、空間構造と交差効率を最適化し、全身性過剰活性化のリスクを低減します。
図6. 4-1BB抗体分子の結合エピトープの違い[10]。
親和性差別化：「TAAアーム高親和性、4-1BBアーム低〜中親和性」
腫瘍局所への集積と制御された活性化を両立するため、腫瘍標的アームは高親和性、4-1BBアームは低〜中等度の親和性に設定されます。例えばLBL-024では、PD-L1アームのKDが約0.289 nM、4-1BBアームが約146 nMとされ、約500倍の差が設計されています。この親和性差により、PD-L1陽性腫瘍細胞への依存性を高め、外周毒性を抑制することが期待されます。[10-11]
図7. 一部の4-1BBパイプラインにおける抗体の親和性データ[11]。
Fc工学によるサイレンシング
L234F/L235E/P331S、LALAなどのFcサイレンシング変異、またはIgG2/IgG4骨格の採用により、FcγRや補体との結合を低下させます。これにより、肝臓や外周組織におけるFcγR介在性の非特異的架橋、ADCC/ADCP作用を抑え、肝毒性などのリスクを低減します。BGB-B2033を含む多くの臨床段階4-1BB二重特異性抗体で、このような設計が採用されています。[12]
前臨床トランスレーションを支える4-1BBヒト化マウスモデル
4-1BB二重特異性抗体のような革新的療法では、薬効と安全性を評価する動物モデルの選択が極めて重要です。ヒトとマウスの4-1BBアミノ酸配列一致性は約60%にとどまり、リガンド構造にも大きな違いがあります。ヒト4-1BBLは非共有結合性三量体であるのに対し、マウス4-1BBLはジスルフィド結合二量体として報告されています。[13-14]
この種差により、ヒト4-1BBを標的とする二重特異性抗体は通常のマウス4-1BBに結合できない場合があり、野生型マウスでは真の薬効、肝毒性、サイトカイン放出症候群（CRS）リスクを十分に評価できません。そのため、BGB-B2033、AMG 728、Exlinkibart、Acasunlimabなどの臨床前評価では、4-1BBヒト化マウスが利用されています。
サイヤジェン（Cyagen）は、4-1BBヒト化マウス（hu4-1BB）および関連する二重ヒト化モデルを開発し、4-1BB標的薬の前臨床評価を支援しています。C001604では、RT-qPCR、FACS、T細胞比率解析により、ヒトTNFRSF9発現および免疫細胞解析に利用できることが示されています。
図8. 4-1BBヒト化マウスのRT-qPCR、FACSおよびT細胞比率解析データ。
4-1BB/4-1BBLヒト化モデルと関連製品
4-1BB/4-1BBL軸を標的とした二重特異性抗体、条件付きアゴニスト、併用免疫療法の研究では、ヒト標的を再現したモデルが重要です。下記のモデルは、4-1BB関連分子の薬効評価、安全性評価、腫瘍免疫メカニズム解析に活用できます。
| 標的 | タイプ | 製品番号 | 製品名 |
|---|---|---|---|
| 4-1BB（TNFRSF9） | ヒト化 | C001604 | B6-h4-1BB(TNFRSF9) |
| 4-1BB（TNFRSF9）/ PD-L1 | ヒト化 | C001686 | B6-h4-1BB/hPDL1 |
| 4-1BB-L（TNFSF9） | ヒト化 | C001807 | B6-h4-1BB-L(hTNFSF9) |
参考文献
4-1BB標的は、かつて肝毒性の壁に阻まれた開発課題から、条件付き活性化と抗体工学の進展によって再び重要な腫瘍免疫療法ターゲットへと浮上しています。2026年に相次いだⅢ相登録試験や初回臨床有効性データは、4-1BB二重特異性抗体の商業化に向けた重要なシグナルといえます。
一方で、ヒト4-1BB標的薬の薬効、安全性、組織分布、サイトカイン関連リスクを正確に評価するには、種差を考慮したヒト化モデルが不可欠です。サイヤジェン（Cyagen）の4-1BBヒト化および二重ヒト化マウスモデルは、4-1BB標的薬の前臨床トランスレーションを支える研究基盤として活用できます。
本文作者：Layne
参考文献：
- LARVOL Sigma. CD137 agonist News.
- Leads Biolabs. (2026) Leads Biolabs' PD-L1/4-1BB Bispecific Antibody Selected for Oral Presentation at WCLC 2026, Demonstrating Sustained Breakthrough Efficacy Signals in NSCLC. Leads Biolabs Press Release.
- Chon HJ, Hong JY, Bai X, et al. A phase 1 study of BGB-B2033 (GPC3 × 4-1BB bispecific antibody) monotherapy in patients with selected advanced or metastatic solid tumors: First disclosure of clinical data [abstract]. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3016.
- BeOne. (2026) ASCO 2026 Investor Event: Speed, scale and discipline in solid tumor innovation. BeOne Investor Presentation.
- Vences Catalan F, Tsai W, Chen W, et al. PD-L1-dependent 4-1BB costimulation enhances anti-tumor efficacy and T cell persistence as monotherapy or in combination with tarlatamab [abstract]. Cancer Res. 2026;86(7_Supplement):7762.
- Kim AMJ, Nemeth MR, Lim SO. 4-1BB: A promising target for cancer immunotherapy. Front Oncol. 2022;12:968360.
- Singh R, et al. 4-1BB immunotherapy: advances and hurdles. Exp Mol Med. 2024;56(1):32-39.
- Segal NH, et al. Results from an integrated safety analysis of urelumab, an agonistic anti-CD137 monoclonal antibody. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1929-1936.
- Segal NH, et al. Phase I study of single-agent utomilumab (PF-05082566), a 4-1BB/CD137 agonist, in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res. 2018.
- You G, et al. Expanding the horizons of cancer therapy with next-generation 4-1BB agonists: a review molecular and clinical strategies to maximize efficacy and ensure safety. mAbs. 2026;18:2622746.
- Claus C, et al. The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic antibodies for cancer immunotherapy. mAbs. 2023;15:2167189.
- Li J, et al. BGB-B2033, a novel 4-1BB/GPC3 bispecific antibody, exhibits potent in vitro and in vivo antitumor activity in preclinical models. Poster presented at AACR Annual Meeting 2025.
- Zhou Z, et al. Characterization of human homologue of 4-1BB and its ligand. Eur J Immunol. 1995;25(2):436-440.
- Bitra A, et al. Crystal structure of the m4-1BB/4-1BBL complex reveals an unusual dimeric ligand that undergoes structural changes upon 4-1BB engagement. J Biol Chem. 2019;294(3):941-952.
ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas
MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。
Cyagenについて
Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。
よくある質問
4-1BB（CD137）はどのようながん免疫療法ターゲットですか？
4-1BBは腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーに属する共刺激受容体で、活性化T細胞、NK細胞、樹状細胞などに発現します。刺激を受けるとTRAFやNF-κB関連経路を介してT細胞活性化、サイトカイン産生、長期免疫記憶の形成を促進します。
第一世代4-1BBアゴニストで問題となった肝毒性はなぜ重要ですか？
Urelumabに代表される強力な第一世代4-1BBアゴニストは、腫瘍局所に限定されない全身性4-1BB活性化を引き起こし、重篤な肝毒性を伴いました。この安全性課題が、4-1BB標的薬開発の大きな制約となりました。
4-1BB二重特異性抗体の「条件付き活性化」とは何ですか？
条件付き活性化とは、薬物がTAAやPD-L1など腫瘍微小環境に存在する標的へ結合した場合にのみ、4-1BB受容体を局所的にクラスター化し共刺激シグナルを誘導する設計です。これにより、外周組織での非特異的活性化と毒性を抑えます。
4-1BBヒト化マウスモデルはなぜ必要ですか？
ヒトとマウスの4-1BBはアミノ酸配列やリガンド構造に差があり、ヒト4-1BBを標的とする抗体は通常のマウスでは結合性や薬効を正しく評価できない場合があります。ヒト化マウスは、ヒト標的に対する薬効、安全性、サイトカイン放出リスクの前臨床評価に有用です。
C001604、C001686、C001807はどのような研究に適していますか？
C001604は4-1BB単独ヒト化モデル、C001686は4-1BB/PD-L1二重ヒト化モデル、C001807は4-1BBLヒト化モデルとして、4-1BBアゴニスト、PD-L1×4-1BB二重特異性抗体、4-1BB/4-1BBL軸を対象とするがん免疫療法の研究に利用できます。
