IL-33/ST2/IL1RAPとCOPD創薬：ヒト化マウスモデルで臨床前研究を支援
COPDにおける未充足医療ニーズとIL-33標的療法の意義
2026年4月20日、AstraZenecaは抗IL-33モノクローナル抗体Tozorakimabについて、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を対象とする第III相MIRANDA試験で主要評価項目を達成したと発表しました。3月に公表された第III相OBERON試験およびTITANIA試験の良好な高次結果に続く成果であり、IL-33経路を標的とする治療薬開発における重要な前進といえます。
一方で、この標的の臨床開発は常に順調だったわけではありません。IL-33抗体では、Regeneron/SanofiのItepekimabが元喫煙者または増悪リスクの高いサブグループでのみ有用性を示し、主要な第III相試験では主要評価項目を達成できませんでした。AnaptysBioのEtokimabは有効性不足により開発が終了しています。ST2抗体では、RocheのAstegolimabが第IIb相で増悪率を15.4%低下させたものの、第III相ARNASA試験では統計学的有意差に到達できませんでした。GSKのMelrilimabも有効性不足により早期に終了しました。
Tozorakimab自体も、慢性気管支炎を対象とした第II相FRONTIER-4試験、喘息を対象としたFRONTIER-3試験で、明確な改善傾向は主に高増悪リスク群で観察されていました。そのため、今回の3つの第III相試験の連続した成功は、COPDにおけるIL-33標的療法の可能性を再評価させる結果であり、同領域全体の研究開発に新たな信頼感をもたらしています。
COPDは現在、世界における主要な死因の一つであり、患者数は約4億人に達するとされています。標準治療として二剤または三剤吸入維持療法が用いられているにもかかわらず、50%以上の患者で中等度から重度の急性増悪が発生します。さらに、初回の重度増悪後、3.5年を超えて生存する患者は約半数にとどまるとされ、炎症経路をより根本的に抑制し、急性増悪の頻度を低減する新規標的治療へのニーズは極めて高い状況です。
図1. 世界におけるCOPD疾患負荷の統計概要。
IL-33/ST2/IL1RAP軸の作用機序
IL-33はIL-1ファミリーに属するサイトカインであり、特徴的な「アラーミン」として機能します。機械的な組織損傷、ウイルス感染、アレルゲン曝露などが起こると、IL-33はバリア組織細胞の核から細胞外へ迅速に放出されます。その生物学的作用は、一次受容体であるST2（IL1RL1）と補助受容体IL1RAPからなるヘテロ二量体性受容体複合体に強く依存しています。
IL-33がST2に結合すると、IL1RAPがリクルートされ、三者複合体が形成されます。この複合体はMyD88-NF-κBおよびMAPK経路を活性化し、2型サイトカインをはじめとする炎症性メディエーターの放出を誘導します。そのため、IL-33/ST2/IL1RAP軸は、自然免疫と適応性炎症をつなぐ上流スイッチとして位置づけられています。
図2. IL-33/ST2/IL1RAP複合体の形成と下流シグナル伝達。
IL-33標的治療薬の進展と多経路遮断戦略
IL-33/ST2/IL1RAP軸は2型免疫と炎症における重要性から、呼吸器疾患、自己免疫疾患、腫瘍免疫など複数領域で戦略的な創薬標的となっています。グローバル製薬企業の開発パイプラインは、単一リガンドまたは受容体を中和するモノクローナル抗体から、IL-33×TSLP、IL-33×IL-4Rαなどの二重特異性抗体、さらには複数経路を同時に抑制する相乗的阻害戦略へと進化しています。
図3. IL-33/ST2標的薬の主要パイプライン概要。
Tozorakimabを例にすると、その競争優位性は、還元型IL-33と酸化型IL-33の双方のシグナルを阻害できる点にあります。Tozorakimabは還元型IL-33（IL-33red）とST2の結合を阻害し、ST2依存性炎症シグナルを抑制します。同時に、酸化型IL-33（IL-33ox）がRAGE/EGFR経路を介して上皮機能障害を誘導する作用も遮断します。この二重機構により、COPDの病態サイクルに対してより包括的な介入が可能となり、高増悪リスク患者における臨床的有用性が期待されています。
図4. Tozorakimabによる二重阻害機構。
COPDを超えたIL-33/ST2軸の研究展開
IL-33/ST2軸はCOPDにとどまらず、複数の疾患領域で重要な役割を担います。
自己免疫・炎症性疾患
関節リウマチ、重症喘息、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎では、IL-33/ST2軸の発現上昇が報告されています。この経路を遮断することで、急性増悪や炎症反応を制御できる可能性が臨床試験で示されています。
腫瘍免疫
腫瘍微小環境（TME）におけるIL-33/ST2軸の機能は、疾患や免疫状態により異なる二面性を示します。軟部肉腫では良好な予後と関連する一方で、急性骨髄性白血病（AML）ではT細胞疲弊を促進する可能性が報告されています。
代謝・心血管疾患
可溶性ST2（sST2）は心不全のリスク層別化に用いられており、血清値が35 ng/mLを超える場合、有害な心血管イベントのリスク上昇と関連するとされています。また、肥満および2型糖尿病患者の脂肪組織では、IL-33/ST2シグナルがインスリン感受性に関与する一方、循環中sST2の上昇はメタボリックシンドロームの重症度と独立して相関すると報告されています。
IL1RAPを標的とする炎症・腫瘍免疫戦略
IL1RAP（IL1R3）は、IL-1、IL-33、IL-36という主要な炎症経路に共通する補助受容体です。IL1RAPはIL-33シグナルの必須構成因子であるだけでなく、広範な抗炎症治療および腫瘍免疫治療の標的としても注目されています。一次受容体（IL1R1、ST2、IL-36R）および各リガンドと三者複合体を形成した後、TIRドメインを介してMyD88、IRAK、TRAF6をリクルートし、NF-κB/MAPK経路を活性化します。
腫瘍免疫領域では、IL1RAPはAMLや膵がん、非小細胞肺がん（NSCLC）など複数の固形腫瘍で高発現することが報告されています。NadunolimabのようなADCC増強型IL1RAP抗体は、炎症性TMEを遮断しながら腫瘍細胞を選択的に除去する二重機構を示し、血液腫瘍および固形腫瘍の双方で開発可能性を有しています。
自己免疫・炎症疾患では、SAR445399やCAN10などのFcサイレンシング型拮抗抗体が、IL-1、IL-33、IL-36を含む複数の炎症経路の抑制可能性と良好な安全性プロファイルを検証しています。尋常性乾癬や化膿性汗腺炎などにおいて、IL1RAP標的化は広範囲な炎症制御の基盤となる可能性があります。
図5. IL1RAPはIL-1、IL-33、IL-36経路の共通補助受容体として機能します。
IL-33/ST2/IL1RAPヒト化マウスモデル
IL-33/ST2/IL1RAP経路を標的とする医薬品候補の臨床前検証には、ヒト標的分子に対する結合性、薬効、シグナル遮断、組織内発現を同一の生物学的文脈で評価できるモデルが求められます。サイヤジェン（Cyagen）は、この3つの中核標的をカバーする一連のヒト化マウスモデルを開発し、次世代免疫療法および炎症標的薬の研究開発を支援しています。
hIL33マウスモデル（製品番号：C001722）
hIL33マウスでは、RT-qPCRおよびELISAにより、肺、脾臓、肝臓、脳などの組織におけるヒトIL33遺伝子およびタンパク質発現を確認できます。COPD、喘息、炎症性疾患における抗IL-33抗体の薬効評価や標的占有、経路遮断研究に利用できます。
図6. hIL33マウスにおけるヒトおよびマウスIL33遺伝子・タンパク質発現の検証。
huIL1RL1（IL33R/ST2）マウスモデル（製品番号：C001632）
huIL1RL1（IL33R/ST2）マウスでは、肺組織および血清中でヒトIL1RL1/ST2の発現を評価できます。抗ST2抗体やIL-33/ST2軸を遮断する候補分子の薬理作用、可溶性ST2に関連するバイオマーカー研究に適しています。
図7. huIL1RL1（IL33R/ST2）マウスにおけるヒトおよびマウスIL1RL1遺伝子・タンパク質発現の検証。
hIL1RAPマウスモデル（製品番号：C001631）
hIL1RAPマウスでは、皮膚、肝臓、肺、胸腺など複数組織におけるヒトIL1RAP遺伝子およびタンパク質発現を確認できます。IL-1、IL-33、IL-36経路を横断する広範な炎症抑制薬や、IL1RAPを標的とする腫瘍免疫治療候補の臨床前検証に活用できます。
図8. hIL1RAPマウスにおけるヒトおよびマウスIL1RAP遺伝子・タンパク質発現の組織別検証。
関連ヒト化マウスモデル
| 製品名 | 製品番号 | 主な用途 |
|---|---|---|
| hIL33 Mouse | C001722 | 抗IL-33抗体、COPD、喘息、炎症性疾患の薬効評価 |
| huIL1RL1（IL33R/ST2）Mouse | C001632 | ST2標的薬、IL-33/ST2経路、バイオマーカー研究 |
| hIL1RAP Mouse | C001631 | IL1RAP標的抗体、広範な炎症経路遮断、腫瘍免疫研究 |
まとめ
IL-33がCOPDの炎症サイクルを駆動し、ST2およびIL1RAP複合体が微小環境リモデリングを媒介することは、呼吸器疾患、自己免疫疾患、腫瘍免疫の研究開発戦略を大きく変えつつあります。多国籍製薬企業による後期臨床試験の進展は、IL-33経路の創薬可能性を改めて示すものです。
サイヤジェン（Cyagen）のIL33、ST2、IL1RAPヒト化モデルは、ヒト遺伝子およびタンパク質の高忠実度かつ安定した発現を実現し、COPDや喘息などの呼吸器疾患における拮抗抗体の薬効評価に加え、AMLや膵がんなどの腫瘍免疫研究にも活用できます。IL-33経路が臨床後期開発へ進む現在、信頼性の高いヒト化モデルは、初期探索のリスク低減と次世代炎症標的薬・腫瘍免疫治療薬の開発支援に欠かせない基盤となります。
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研究を支えるサイヤジェン（Cyagen）の関連プラットフォーム
ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas
MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。
サイヤジェン（Cyagen） Biosciences Inc.は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。
よくある質問
IL-33/ST2/IL1RAP軸はCOPD研究でなぜ注目されていますか？
IL-33は気道上皮などのバリア組織損傷時に放出されるアラーミンであり、ST2とIL1RAPを介してMyD88、NF-κB、MAPK経路を活性化します。COPDでは急性増悪や慢性炎症に関わる上流シグナルとして注目されています。
Tozorakimabの特徴は何ですか？
TozorakimabはIL-33を標的とする抗体で、還元型IL-33によるST2依存性炎症シグナルと、酸化型IL-33によるRAGE/EGFR経路を介した上皮機能障害の双方を抑制する設計が特徴です。
IL1RAPを標的とする意義は何ですか？
IL1RAPはIL-1、IL-33、IL-36など複数の炎症経路に共通する補助受容体です。そのため、単一サイトカインの遮断を超えた広範な炎症抑制や、腫瘍微小環境の制御を目指す創薬標的として研究されています。
IL-33/ST2/IL1RAPヒト化マウスモデルはどのような研究に使えますか？
ヒトIL33、IL1RL1/ST2、IL1RAPを発現するヒト化マウスモデルは、ヒト標的抗体の薬効評価、受容体遮断効果、炎症疾患モデル、腫瘍免疫研究、薬剤候補の臨床前検証に活用できます。
