欧米で発症率が高い希少疾患―筋萎縮性側索硬化症（ALS）

疫学調査

疫学調査によると、ALSの発症率は1.9/105、有病率は4.5/105、平均発症年齢は55歳（発症率：年間の新規患者数の割合、有病率：全人口に対する既存患者の割合）であることが判明しています。

米CDCデータに基づく

また、欧米での発症率は2.6/105と高く、有病率は7〜9/105というデータもあります。女性よりも男性に多く、（人種的に）白人に多く、中でもアングロサクソン系とゲルマン系はラテン系よりも有意に高い割合で発症しています。

米CDCデータに基づく

一方、黄色人種は東アジアでは、0.8/105、南アジアでは、0.7/105と発症率が低い。そのため、欧米はこの病気の研究に多大な投資をしており、世界のALSに関するプロジェクトの80％以上を占めています。

運動ニューロン疾患

ALSは運動ニューロン疾患であり、運動ニューロンが選択的に侵され、筋肉に二次的な損傷を与える神経疾患群です。正常な身体では、下図のような運動神経系があり、秩序正しく機能しています。

まず、脳内の運動野と脳幹は、能動的な運動のための信号を伝達しています。運動野は随意運動の計画、開始、指示を担当し、脳幹は呼吸や姿勢制御などのリズミカルで定型的な運動を担当し、基本的に能動意識の参加は必要ありません。

大脳基底核は、意図的な運動の開始と不要な運動の抑制を担当する補助的な領域です。小脳は、運動の全過程における各部位の機能を調整する役割を担っています。

運動野と脳幹からの信号は、脊髄や運動ニューロンプールに伝達されます。ある情報は直接運動神経節に伝わり、ある情報は脊髄を経由して運動ニューロンプールに伝わります。

その後、運動ニューロンプールの運動ニューロンが、筋肉に働くように命令を出し始めます。同時に、脊髄は局所回路ニューロンを通じて感覚運動統合と中枢パターン生成を担い、単純な問題を処理し、複雑な問題を運動皮質または脳幹に報告して指示を仰ぎます。

ここで注目すべきは、上位運動ニューロン（UMN）と下位運動ニューロン（LMN）という2つの新しい用語が導入されている点です。前者は、筋肉と直接連絡していない大脳皮質、すなわち脳幹と脊髄のニューロン（小脳や基底核などの補足領域のニューロンを除く）を指し、後者は、運動神経に接続されたニューロンを指します。

ALSにおける潜在的な病変部位は、この2種類のニューロンによって形成される指令伝達の連鎖の中で発生します。筋肉は病気ではなく、神経の活動が低下することで萎縮してしまうのです。

ALSの分類

運動神経系の分類により、ALSはLMN障害型とUMN障害型に分けられます。

両者を区別するポイントは、LMN障害型は最初から筋肉と連絡をとる神経細胞に直接起こるため、弛緩性麻痺、筋緊張低下と反射低下、痙攣と攣縮、バビンスキー徴候が陰性となるのに対し、UMN障害型では、痙性麻痺、筋緊張亢進と反射亢進、廃用性萎縮、バビンスキー徴候が陽性となります。

バビンスキー徴候：

足の裏を鈍器で刺激したときに誘発される反射のことです。この反射には2つの形態が存在します。健康な成人の場合、足底反射は外反母趾の下方への反応（屈曲）を引き起こします。外反母趾の上方への反応（伸展）は、神経学者ジョセフ・バビンスキーにちなんで、バビンスキー反応またはバビンスキー徴候として呼ばれています。^[2]

また、LMN障害型の筋萎縮はUMN障害型よりも早期かつ急速に起こり、後者は初期にある程度の筋機能亢進が見られます。

ALSの病変は主に運動神経に存在しますが、その症状は多くの小脳・筋萎縮関連疾患と類似しているため、診断は容易でありません。特に、UMN障害型ALSは、同じくUMN障害型疾患である原発性側索硬化症（PLS）と混同されることが多い。また、LMN障害型ALSと進行性筋萎縮症（PMA）も区別がつきにくい。

国によっては、PLSとPMAを単純にALSと分類しているところもあります。また、分類が不明確であるため、多くの疫学統計結果に違いが生じています。

ALSは多くの場合、前頭側頭型認知症を伴います。ホーキング博士のように前頭側頭型認知症を伴わない患者では、思考能力に大きな障害は現れません。

また、多くの場合、早期発症と後期発症のALSには明確な違いが見られます。例えば、早期発症の患者の中には、診断後10年以上生存している方も相当数いらっしゃいます。後期発症者の多くは、『スポンジ・ボブ』の作者であるステファン・ヒーレンバーグ氏のように、病気の進行が非常に早い。

また、ALSは、球麻痺型ALS、脊髄型ALSに細分化されます。ALSは症状や病態が複雑であり、また患者によって経過が異なるため、分類が困難とされています。また、同じ年齢で同じ初期症状の患者であっても、病気の進行や生存期間に大きな差があります。したがって、ALSの明確な分類体系を確立することは非常に必要かつ緊急の課題となっています。

治療法

現在、ALSの治療薬は2種類しか市販されていません。

• リルゾール（Riluzole）は、生存期間を2～3ヶ月延長する可能性があり、球麻痺型ALSではより効果的であり、病気の初期段階において良好な結果が得られます。しかし、そのメカニズムはまだ十分に解明されておらず、現在はシナプス前グルタミン酸の抑制作用に起因するとされていますが、興奮性神経伝達物質の抑制により、患者の精神遅滞、運動麻痺を引き起こすことがあります。リルゾールによるALSの治療では、その合併症を抑制するために多くの薬剤が必要となります。

• 日本発の医薬品であるエダラボン（Edaravone）は、ALSの身体機能の不能を軽減することができますが、早期発症のごく一部のALSにしか有効ではありません。そのメカニズムは、細胞の過剰な酸化を抑制することで神経細胞を保護することかと思われます。また、エダラボンには重大な副作用があり、年間14万ドルもの費用がかかってしまいます。

その他の薬剤は、患者の痛みを和らげるだけで、その効果は主に神経痛や疲労感の軽減、筋肉の弛緩、抗痙攣、よだれや痰などの外的症状の抑制などに限られています。そのほか、抗うつ剤、抗不安剤などの向精神薬や、認知機能に役立つ薬もあります。

また、ALSの症状を和らげる補助的な治療法もあります。

• 非侵襲的換気（NIV）は、病期が進んで自発呼吸ができなくなった患者が睡眠中に窒息するのを防ぐための補助方法です。原理は、鼻と口を覆うマスクを装着し、ポンプを使って設定した周波数で肺に空気を送り込み、呼吸を補助するものです。NIVを併用することで、リルゾール単独よりも寿命が延び、QOLの評価結果も良好であることが研究により明らかになっています。ただし、重度の認知障害や重度の肢体不自由のある患者は、この治療を受けることができません。

• 侵襲的換気（IV）とは、侵襲的な人工気道（気管内チューブや気管切開チューブ）を用いた換気補助を行うことで、NIVが効かない呼吸機能の弱い患者に適しています。しかし、この治療法を用いる患者のQOLは大きく低下し、費用も極めて高額になります。また、IVの受け入れ態勢は国によって異なります。日本では30％の患者が受けることを希望していますが、欧米ではこの方法であと数カ月生きることを希望する患者はわずか5％に過ぎません。

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