HAEの新天地：KLKB1療法による血管性浮腫の克服へ向けた競争
유전성 혈관부종 (HAE) 의 치료에 대한 전 세계적 지형은 급격하고 변혁적인 변화를 겪고 있습니다. 2025 년 7 월 3 일, 세계 최초의 경구용 필요 시 복용형 칼리크레인 억제제인 Sebetralstat 이 획기적인 승인을 받았습니다[1]. 불과 한 달 후인 8 월 21 일, 최초의 장기간 작용 RNAi 치료제인 Donidalorsen 도 시장 승인을 받았습니다[2]. 이 두 혁신적인 약물의 연속적인 성공은 KLKB1 타겟을 신약 개발의 spotlight 으로 확고히 밀어올렸습니다.
KLKB1 은 HAE 를 위한 핵심 타겟일 뿐만 아니라, 염증, 심혈관 질환 및 기타 여러 분야에서 막대한 잠재력을 보유하고 있습니다. Sebetralstat 과 Donidalorsen 의 성공은 KLKB1 타겟의 가능성이 무한함을 증명합니다. Cyagen 은 전통적인 경구용 저분자 약물, 장기간 작용 RNAi 치료제 및 차세대 유전자 치료제를 포함한 다양한 치료 전략의 효능 및 메커니즘을 평가하는 데 적용 가능한 인간화 KLKB1 마우스 모델을 능동적으로 개발했습니다. 본 논문은 KLKB1 유전자의 기능, 관련 질병의 병리학적 메커니즘 및 최첨단 치료 전략을 심층적으로 다루며, Cyagen 의 KLKB1 관련 동물 모델의 논리와 응용 전망을 강조합니다.
KLKB1 유전자 기능 및 돌연변이 관련 병리
KLKB1 유전자는 프리칼리크레인 (PK) 을 암호화하며, 이는 칼리크레인으로 활성화되어 칼리크레인 - 키닌 시스템 (KKS) 의 핵심 구성 요소가 됩니다. 칼리크레인의 주요 역할은 고분자량 키닌원 (HMWK) 을 절단하여 매우 강력한 혈관활성 펩타이드인 브라디키닌을 생성하는 것입니다. 브라디키닌은 혈관 확장, 혈관 투과성 및 혈압의 중요한 조절자이며, 염증, 통증 인식 및 응고에도 역할을 합니다.
KLKB1 의 기능 상실 돌연변이는 일반적으로 무증상 프리칼리크레인 결핍으로 이어지는 반면, 기능 획득 돌연변이는 임상적으로 훨씬 더 중요합니다. 이러한 돌연변이는 유전성 혈관부종 (HAE)과 강하게 연관되어 있으며, 이는 드문 상염색체 우성 질환입니다. p.Glu420Lys 와 같은 특정 돌연변이는 프리칼리크레인이 더 쉽게 활성화되도록 하여 브라디키닌의 과잉 생산을 초래합니다. 과도한 브라디키닌은 혈관 투과성의 급격한 증가를 유발하여 피부, 위장관 및 상기도를 포함한 신체의 여러 부위에서 심하고 재발성 부종을 유발합니다. 특히 후두 부종은 기도 폐색 및 질식의 주요 위험을 초래하여 HAE 환자의 주요 사망 원인이 됩니다.
KLKB1 타겟 치료제의 진화하는 지형
2008 년以来, FDA 는 HAE 를 위한 11 가지 치료제를 승인했으며, 이 중 가장 최근의 3 가지는 지난 두 달 동안 발생했으며, 이 중 두 가지는 핵심 KLKB1 경로를 타겟으로 합니다[2]. 역사적으로 HAE 치료는 주로 작용 기간이 상대적으로 짧은 주사성 펩타이드 또는 저분자 억제제를 사용하여 급성 발작을 관리하는 데 중점을 두었습니다.
2020 년 12 월 3 일 Berotralstat 의 승인은 중요한 이정표가 되었습니다. 하루 한 번 복용하는 경구용 저분자 억제제로서 HAE 발작에 대한 예방적 접근을 제공합니다. HAE 시장은 Berotralstat 의 성공에 크게 힘입어 경구 치료제로 빠르게 전환되었으며, 연평균 성장률 (CAGR) 은 20.10% 에 달합니다. 2024 년 매출은 4 억 3 천 7 백만 달러에 달했으며, 2025 년 1 분기에는 전년 대비 51% 증가했습니다[4].
최근 승인된 Sebetralstat 과 Donidalorsen 은 KLKB1 타겟 약물의 다음 최전선을 나타냅니다. Sebetralstat 은 주로 필요 시 급성 치료를 위한 경구용 저분자 억제제입니다. 이는 10 년 이상 승인된 최초의 새로운 필요 시 HAE 치료제이며, 이 질병을 위한 유일한 경구용 필요 시 치료제입니다. 반면 Donidalorsen 은 HAE 를 위한 최초의 RNA 타겟 치료제[2]로, 4 주마다 한 번 주사하여 예방 치료를 위해 안티센스 올리고뉴클레오타이드 (ASO) 기술을 사용합니다. 이러한 승인은 더 효과적이고 편리한 치료로 향하는 명확한 추세를 시사합니다.
KLKB1 치료의 미래는 이제 차세대 장기간 작용 치료에 초점을 맞추고 있습니다. Lonvoguran (lonvo-z) 은 일회성 유전자 편집 치료제로, 3 상 임상 시험 중이며 KLKB1 유전자를 영구적으로 불활성화하여 HAE 치료를 만성 관리에서 일회성 치료로 근본적으로 전환하는 것을 목표로 합니다. 이 시험의 주요 데이터는 2026 년 상반기에 예상됩니다. 또한, 단클론 항체 및 siRNA 치료제도 3 상 임상 시험 중입니다[5]. KLKB1 약물은 HAE 치료 분야에서 핵심 동력이 되어, 반응적이고 부담이 높은 치료에서 능동적이고 부담이 적으며 고효율적인 접근으로의 근본적인 전환을 추진하고 있습니다.
미래의 열쇠: B6-huKLKB1 마우스 모델
유전자 치료제 및 siRNA 와 같은 차세대 장기간 작용 치료제의 개발에는 신뢰할 수 있는 전임상 모델이 필요합니다. Cyagen 은 연구 및 약물 개발을 위한 핵심 도구로 B6-huKLKB1 마우스 모델 (제품 ID: C001845)을 개발했습니다. 이 모델은 인간 질병 및 약물 메커니즘을 효과적으로 시뮬레이션하여 신약의 효능과 안전성을 평가하는 이상적인 플랫폼을 제공합니다.
모델 검증 데이터
(자세한 데이터는 제품 매뉴얼을 참조하십시오).
- 유전자 발현 검출RT-qPCR 분석 결과, 동형접합 B6-huKLKB1 마우스의 간과 신장에서 인간 KLKB1 유전자의 유의한 발현이 관찰되었으며, 마우스 Klkb1 유전자의 발현은 관찰되지 않았습니다.
그림 3. 6 주령 동형접합 B6-huKLKB1 마우스 및 야생형 (WT) 마우스의 간과 신장에서의 유전자 발현 검출. -
단백질 발현 검출 (ELISA)ELISA 결과는 B6-huKLKB1 마우스가 인간 Prekallikrein 1B 단백질을 성공적으로 발현함을 보여주었습니다. 정상 생리학적 조건에서 KLKB1 에 의해 암호화된 단백질은 비활성 전효소이며, 특정 자극 (예: 응고 인자 XIIa 에 의한 활성화) 에 의해서만 활성 형태인 Kallikrein 1B 로 절단됩니다.
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그림 4. B6-huKLKB1 마우스 및 야생형 (WT) 마우스의 혈청에서 단백질 발현 검출 (6 주령, 동형접합, n=3). -
지질 대사 및 간 기능혈액 생화학 결과는 동형접합 B6-huKLKB1 마우스와 WT 마우스 간에 TC, TG, HDL-C, LDL-C, ALT 또는 AST 수치에 유의한 차이가 없음을 보여주었습니다. 인간화 모델에서는 LDL-C 수치가 낮았음에도 불구하고 (막대는 평균 ± 표준편차를 나타내며, n=3).
그림 5. 6 주령 동형접합 B6-huKLKB1 마우스 및 야생형 (WT) 마우스의 혈청에서 지질 대사와 간 기능 마커.
결론
B6-huKLKB1 마우스 모델 (제품 ID: C001845)은 중요한 전임상 플랫폼입니다. 마우스 유전자를 풀 길이 인간 KLKB1 유전자로 정밀하게 대체함으로써, 이 모델은 유전자 및 단백질 수준 모두에서 인간 타겟 발현을 성공적으로 모방합니다. 이는 프리칼리크레인 결핍 및 HAE 에서 KLKB1 의 병리학적 기능을 연구하는 이상적인 도구입니다. 이 모델은 siRNA 및 장기간 작용 유전자 치료제와 같은 표적 치료제의 효능과 안전성을 평가하는 인간 관련성이 높은 플랫폼을 제공하여 차세대 HAE 치료제 개발을 가속화하는 데 도움을 줍니다.
Cyagen 에서 Cyagen 의 역량은 모델을 훨씬 넘어섭니다. Cyagen 은 유전자 치료 서비스를 종합적으로 제공하여 끝에서 끝까지 연구를 지원하며, 여기에는 최첨단 AI 기반 AAV 발견 플랫폼이 포함됩니다. 또한, Cyagen 은 혁신적인 희귀 질환 치료제의 전환을 가속화하는 데 전념하는 Tsinghua-GD 희귀 질환 데이터 센터 (RDDC) 와의 협력을 통해 희귀 질환 연구 발전을 위한 Cyagen 의 약속을 보여줍니다.
참고 문헌
- Fierce Pharma. KalVista bounces back from delay with FDA approval for oral rare disease med Ekterly. [Internet]. Silver Spring, MD: Questex; 2025 Aug 27 [cited 2025 Aug 28].
- Fierce Pharma. Crowded HAE market steps up for Ionis after FDA nod for Dawnzera. [Internet]. Silver Spring, MD: Questex; 2025 Aug 27 [cited 2025 Aug 28].
- Wisniewski P, Gangnus T, Burckhardt BB. Recent advances in the discovery and development of drugs targeting the kallikrein-kinin system. J Transl Med. 2024 Apr 26;22(1):388. doi: 10.1186/s12967-024-05216-5. PMID: 38671481; PMCID: PMC11046790.
- Mordor Intelligence. Hereditary Angioedema Therapeutics Market Size, Share & Industry Outlook- 2030 [Internet]. Hyderabad, India: Mordor Intelligence.
- Cohn DM, Renné T. Targeting factor XIIa for therapeutic interference with hereditary angioedema. J Intern Med. 2024 Oct;296(4):311-326. doi: 10.1111/joim.20008. PMID: 39331688.
