アルツハイマー病におけるAPP変異がAβ蓄積を引き起こすメカニズム
遺伝子が多様な人間疾患において重要な役割を果たしていることは広く知られており、生命科学および医学分野において遺伝子は重要な研究対象となっている。学術論文は長大かつ複雑な内容であるため、一般の人々が疾患関連遺伝子の最新研究を迅速に理解することは困難である。研究者の時間と労力を節約するため、Cyagenは新プロジェクト「週間遺伝子」を開始した。本プロジェクトでは、毎週1つのヒト疾患関連遺伝子を紹介する。
第1の遺伝子特徴：APP（アミロイド前駆体タンパク質）
背景情報
遺伝子座：染色体21（21q21.3）
全長：290kb、18個のエクソンを含む
アミノ酸数：639～770アミノ酸
保存性：線虫、ショウジョウバエ、すべての脊椎動物
切断産物：sAPPα、sAPPβ、Aβ、C83、C99、AICD、P3
細胞内局在：膜タンパク質
タンパク質の分子量：約87kDa
主要タンパク質のアミノ酸数：770、695、751
遺伝子ファミリー：APLP1、APLP2
遺伝子座：染色体16（16 C3.3）
全長：222kb、19個のエクソンを含む
ノックアウト（KO）：長期増強作用の延長；学習および記憶に影響；App遺伝子のノックアウト（KO）および条件付きノックアウト（cKO）マウスモデルは、当社のMouseAtlasモデルライブラリで利用可能。
過剰発現：長期増強作用および長期抑制作用
代表的なモデル：5×FAD、3×Tg、APP/PS1、APPswe
遺伝子座：染色体11（11q11）
全長：217kb、18個のエクソンを含む
ノックアウト（KO）：検証データなし
過剰発現：情報なし
代表的なモデル：APP21、APPKI、APPPS1
APP遺伝子研究の概要
アミロイド前駆体タンパク質（APP）の主な生理機能はまだ完全に解明されていないが、その一部の変異はAβ（アミロイドベータペプチド）の産生を増加させ、またはAβの凝集を促進する可能性がある。Aβの蓄積（オリゴマーまたは老人斑として）は、細胞内カルシウムシグナルの乱れやミトコンドリア機能障害を引き起こし、シナプス喪失や神経細胞死、さらには神経炎症反応の連鎖を促進する。これは現在、主流とされているAβ仮説である。一方、別の研究では、Aβはアルツハイマー病（AD）の副産物であり、ADの初期段階では神経細胞に保護的な役割を果たしている可能性があるとされている。これらの仮説については、過去の記事「ラットモデルのアルツハイマー病発見研究への応用」で詳しく論じられている。
通常、APPはADAM10によって産生されるα-セクレターゼによって切断され、Aβの形成を防ぐ。この経路は非アミロイド原性経路（α経路）と呼ばれ、有害なAβを放出しない「良い」切断とされる。しかし、APPがβ-セクレターゼ（BACE1）によって最初に切断されると、アミロイド原性カスケード経路（β経路）が開始される。β経路の過剰活性はAβの過剰産生を引き起こし、アミロイド沈着および線維状斑の形成をもたらす。これがADの発症を示す。
多くの家族性ADの症例では、APPの変異は大まかに3つのカテゴリに分類できる：
- β切断部位に変異が生じた場合（例：sweなど）、β切断が増加する。
- γ切断部位に変異が生じた場合（例：Flo、Lonなど）、Aβの発現が増加する。
- Aβ領域内に変異が生じた場合（例：Iow、Dutなど）、Aβの凝集能が変化し、ADを引き起こす。
また、Aβのクリアランスに関与する酵素（例：IDE、NEP、ECE、ACE、MMPなど）の活性も、AD患者の組織で低下していることが報告されている。近年では、APPの一部の変異がADの発症頻度を低下させる可能性も報告されている。
アルツハイマー病（AD）は世界で最も一般的な神経変性疾患の一つである。臨床的には、細胞外アミロイド斑と細胞内神経線維様糸球体が特徴的であり、これが神経細胞機能障害および細胞死を引き起こす。
- アミロイド斑：Aβ（アミロイドベータペプチド）はカルシウム恒常性、ミトコンドリア酸化的ストレス、エネルギー代謝、グルコース代謝の調節に影響を及ぼし、最終的に神経細胞死を引き起こす。
- 神経線維様糸球体：これはタウ（神経細胞の微小管関連タンパク質）の過リン酸化の結果である。PKC、PKA、Erk2などのキナーゼも関与しているが、主にGSK-3およびCDK5キナーゼによってタウの過リン酸化が引き起こされる。タウタンパク質の過リン酸化は、微小管からの分離を引き起こし、微小管の不安定化および細胞内タウタンパク質のオリゴマー化を促進する。神経線維様糸球体はタウのオリゴマー化の結果であり、神経細胞のアポトーシスを引き起こす。さらに最近の研究では、Aβの毒性がタウの過リン酸化の主要な原因の一つであることも明らかになっている。
ヒト組織におけるAPPの発現
APPは成人において脳組織、甲状腺および腎臓で高発現しているが、消化管の他の主要臓器および組織では発現量が低い。
参考文献
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