自閉症スペクトラム障害（ASD）とは何か、および自閉症に特化した遺伝子編集マウスモデルについて

01 ASDの概要

ASD（自閉症スペクトラム障害）は、自閉症スペクトラム症候群（ASC）とも呼ばれます。 脳の発達の違いが原因で生じる広範な発達障害であり、言語・コミュニケーション能力の異常、狭い興味、反復的行動パターンなどの症状を示します。^[1] また、ASDを有する人々は、学習や運動、注意の仕方においても個性があることが知られています。2013年にアメリカ精神医学会が発行した『精神疾患の診断および統計マニュアル（DSM-5）』では、自閉症および関連障害の診断基準が見直され、「自閉症」という分類は廃止され、統合的に「自閉症スペクトラム障害（ASD）」として分類されました。ASDは、古典的自閉症（自閉症）、アスペルガー症候群（AS）、広汎性発達障害（PDD-NOS）、児童期回帰性障害（CDD）などを含む総称です。^[2] 一般に「自閉症」と呼ばれるものは、広義の意味でのASDを指すのが正確です。

02 ASDの発症メカニズム

ASDの明確な発症メカニズムは未解明ですが、主流の見解では、遺伝的要因と環境要因が主な関与因子であると考えられています。データによれば、ASDは非常に遺伝性の高い疾患であり、同卵双生児の一致率は90％に達するとされています。2016年に発表されたメタアナリシスでは、ASDリスクの74〜93％が遺伝的要因によるものと報告されており、家族内での兄弟姉妹調査では、 elder child にASDが診断された場合、その後の子にASDが発症する確率は7〜20％とされています。^[3] 現在までに1,000以上もの遺伝子がASDの遺伝的リスクに関連することが同定されており、その多くは正常な神経発達や脳内の機能領域間の結合に密接に関与しています。これはASDリスクに至る共通の経路が存在する可能性を示唆しています。^[4] ASDと関連する遺伝的異常は、以下の3つのカテゴリーに分類されます。

1. 単一遺伝子変異：例えば、SHANK3、FMR1、MECP2などの遺伝子に見られる変異。

2. コピー数変異（CNV）：染色体の重複、大規模な欠失、逆位、転座などを含む。

3. 多因子リスク要因：複数の変異が蓄積することで引き起こされる。しかし、主な病因遺伝子および具体的な変異タイプは、まださらなる研究が必要です。

03 ASDの症状

現在、世界的なASDの有病率は約0.6〜1％です。アメリカでは、68人に1人がASDを有しており、男性の発症頻度は女性の4.5倍です。ASDは通常、3歳以前に発症し、生涯にわたって持続します。ASDを有する児童が思春期や成人期に至ると、友人関係の構築や維持が極めて困難となり、不安、抑うつ、注意欠陥・多動性障害（ADHD）などの症状を伴うことが多くあります。^[5] 現在のASD治療は、日常生活に支障をきたす症状に対しての対症療法が中心であり、生活の質を向上させることを目的としています。ASDは個々の人に応じて症状が異なるため、治療ニーズも個別であり、多職種による包括的アプローチが求められます。発症メカニズムが未解明であるため、ASDに対して病因療法や予防法は現時点では存在せず、ASDの病態解明に関するさらなる研究が急務です。

04 ASDの疾患モデル

Tbx1マウス（E1-E2ノックアウト）

図1. Tbx1ヘテロ接合マウス（HT）はASD関連行動表型を示す
左：発声の頻度および持続時間
右：Tマズ spontaneous alternation behavior（SAB）[6]

Shank3Bマウス（E13-E16ノックアウト）

図2. Shank3B^-/-マウスは社会的相互作用の低下および社会的新奇性認識の異常を示す^[7]

Cntnap2マウス（E1ノックアウト）

図3. Cntnap2^-/-マウスはコミュニケーションおよび社会行動の異常を示すASD表型を呈する^[8]