BBS5遺伝子の機能とバーデット・ビードル症候群
バーデット・ビードル症候群（BBS）は、網膜変性を含む多様な症状を呈する希少な遺伝性疾患である。BBSの発症頻度は極めて低く、人口10万人あたり1人未満の割合で発症する。BBS患者は特に腹部に脂肪が蓄積する肥満を特徴とするが、多くの場合、知的障害を伴う。
BBS5遺伝子の概要
バーデット・ビードル症候群5（BBS5）遺伝子は、ヒト染色体2q31.1に位置し、長さは約27kb、12個のエクソンを有する。この遺伝子がコードするBBS5タンパク質は341アミノ酸から構成され、体内においてリン脂質、特にリン脂質3-リン酸（PI3P）に結合する機能を有する。さらに、BBS5タンパク質はBBS1、BBS2、BBS4、BBS7、BBS8、BBS9、BBS18タンパク質と協同してヘテロオクタマー構造を形成し、BBSomeと呼ばれるタンパク質複合体を構成する。このBBSomeは、一次線毛のホメオスタシスに重要な役割を果たす。BBSomeの機能異常は、重度のバーデット・ビードル症候群（BBS）を引き起こす。
タンパク質の機能
BBSome複合体は、特定の膜タンパク質が一次線毛へと正確に輸送されるために必要なコート複合体として機能すると考えられている。BBSomeは線毛形成に必要であるが、中心粒サテライト機能には不要である。この線毛形成機能は、基底体に局在するRab8のGDP/GTP交換因子（GEF）によって媒介される。Rab8(GTP)は一次線毛内に進入し、線毛膜の拡張を促進する。まずBBSomeは線毛膜と結合し、RAB3IP/Rabin8（Rab8のGEF）と相互作用する。その後、Rab8-GTPが線毛に局在し、キャリア小胞が線毛膜の基部にドッキングおよび融合するのを促進する。BBSome複合体はLTZL1と協働して、スムーズド（SMO）の線毛内輸送を制御し、ソニックヘッジホッグ（SHH）経路の調節に寄与する。BBSomeは、網膜抽出物におけるArl6の主要な効果因子である。したがって、Arl6はBBSomeの線毛への局在に特異的に必要であるが、BBSomeの複合体形成には必要ではない[1]。
バーデット・ビードル症候群（BBS）
1880年代、ローレンスとムーンらの医師が、網膜色素変性、肥満、知的障害を呈する家族を報告した。この家族の患者は、後に痙性下肢麻痺を発症し、最終的にバーデット・ビードル症候群（BBS）として命名された。BBSは、常染色体劣性遺伝の線毛体疾患（ciliopathy）であり、関連遺伝子は表1に示す通りである。北欧および北米では、BBS1およびBBS10の変異が全症例の約51%および約20%を占める。バーデット・ビードル症候群関連タンパク質は、一次線毛／基底体複合体に局在する。これは、広く存在し、進化的に保存された細胞小器官であり、主に細胞間シグナル伝達に機能する。BBSを引き起こす遺伝子は、他の線毛体疾患を引き起こすこともあり、代表例としてCEP290は、ジューベル症候群、レーバー先天性アマウローシス、メケル症候群、セニョール・ローケン症候群を引き起こすことがある。
| BBS型 | 遺伝子名 |
|---|---|
| BBS1 | BBS1 |
| BBS2 | BBS2 |
| BBS3 | ARL6 |
| BBS4 | BBS4 |
| BBS5 | BBS5 |
| BBS6 | MKKS |
| BBS7 | BBS7 |
| BBS8 | TTC8 |
| BBS9 | BBS9 |
| BBS10 | BBS10 |
| BBS11 | TRIM32 |
| BBS12 | BBS12 |
| BBS13 | MKS1 |
| BBS14 | CEP290 |
| BBS15 | WDPCP |
| BBS16 | SDCCA8 |
| BBS17 | LZTFL1 |
| BBS18 | BBIP1 |
| BBS19 | IFT27 |
| BBS20 | IFT172 |
| BBS21 | C8orf37 |
主要な症状
BBSの主な特徴は、軸索性肥満、知的障害、腎障害、短指症、網膜変性、性腺機能低下である。なお、BBS患者の多くは嗅覚障害を呈する。これは、嗅覚中枢である「嗅球」の体積変化に起因し、比較的軽度の症状であるが、ガス漏れなどの安全面に影響を及ぼす可能性がある。男性および女性の両方で不妊の問題が生じる。BBSを有する妊婦は、高リスク妊娠に対応できる十分な知識を持つ産科医の継続的なフォローアップが必要である。
参考文献：
- Jin H, White SR, Shida T, Schulz S, Aguiar M, Gygi SP, Bazan JF, Nachury MV. The conserved Bardet-Biedl syndrome proteins assemble a coat that traffics membrane proteins to cilia. Cell. 2010 Jun 25;141(7):1208-19. doi: 10.1016/j.cell.2010.05.015. PMID: 20603001; PMCID: PMC2898735.
- https://www.uniprot.org/uniprot/Q8N3I7
- Forsythe E, Kenny J, Bacchelli C, Beales PL. Managing Bardet-Biedl Syndrome-Now and in the Future. Front Pediatr. 2018 Feb 13;6:23. doi: 10.3389/fped.2018.00023. PMID: 29487844; PMCID: PMC5816783.
