CAR-T細胞治療の有害性をスマートな設計機能で克服
前章で（リンククリック）述べた通り、CD19を発現する再発・難治性B細胞悪性腫瘍の治療において、キメリック抗原受容体（CAR）-T細胞療法は非常に有効であることが示されています。しかし、臨床応用における毒性問題として、サイトカイン放出症候群（CRS）および免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）が依然として存在します。これらの副作用は、CAR-T細胞療法の効果を制限する主要な要因であるばかりでなく、投与量の増加や効果機構の活性化による抗腫瘍効果の向上を図る標準的アプローチも妨げる要因となっています。
では、細胞治療研究者たちはこうした停滞状態をどのように打破できるでしょうか？ CAR-T療法の効果を高めるための戦略とは何でしょうか？ 本稿では、CAR-T細胞療法に伴う毒性の軽減を目的とした、誘導型CAR-T細胞、CAR分子構造の変更、CARの免疫原性の低減、スイッチの設置などの方法について検討します。
1. 誘導型CAR-T細胞
効果的な治療反応を得るためには、CAR-T細胞の抗原結合ドメインは、標的部位に結合してCAR-T細胞の活性化およびサイトカインの産生を誘導するための最小閾値レベルに達する必要があります。同時に、閾値レベルが高すぎないよう配慮し、そうでないとサイトカインおよび免疫活性の毒性レベルを引き起こす可能性があります。CAR-T細胞の活性化度および活性化ダイナミクスは、腫瘍細胞における抗原発現レベル、腫瘍負荷、抗原結合ドメインの親和性、CARの共刺激ドメインを含む多様な要因に影響を受けています。したがって、治療効果を高めつつ毒性を制限するためには、CAR構造のモジュール式設計を最適化することが必要です。
2. CAR分子構造の変更
CAR-T細胞抗原結合ドメインの親和性を低下させることは、毒性を軽減するための重要な手段です。これにより、高い抗原活性化レベルを達成するためには腫瘍細胞における抗原密度がより高くなる必要があるため、相対的に抗原含有量が低い正常組織への影響を低減できます。活性化されたCAR-T細胞のヒンジ領域および膜貫通領域を改変することで、サイトカイン分泌を調整し、毒性を低減することも可能です。CAR-T細胞療法は多数の要因が複合的に作用するシステムであるため、最適な戦略を確立するためには、CAR-T細胞構造のさらなる最適化と広範な臨床試験が不可欠です。
また、CAR設計における共刺激ドメインは、別の変更可能な領域であり、腫瘍種類、腫瘍負荷、抗原密度、標的抗原-抗原結合ドメインに応じてカスタマイズ可能です。具体的には、4-1BBドメインを含むCAR細胞は、毒性リスクが低く、T細胞の持続性が優れている一方で、活性化ピークレベルは低いです。一方、CD28を含むCAR細胞は、より迅速な活性化速度と強度を示しますが、その一方で消耗速度も速く、持続性に欠ける傾向があります。
3. CARの免疫原性
サイトカイン関連の毒性の観点から、宿主の免疫システムがCARを認識することが重要な役割を果たす可能性があります。そのため、マウス由来の抗体断片ではなく、人間または人間化された抗体断片を使用することで、CARの免疫原性を低減できます。また、ヒンジ領域および膜貫通領域を最適化することで免疫原性を低下させることができ、これによりCAR-T細胞の持続性向上にも寄与する可能性があります。
4. CAR-T細胞にスイッチの設置
CAR-T細胞の毒性を軽減するためのもう一つの潜在的なアプローチは、「オフスイッチ」、セーフティデバイス、またはサルバージェン戦略の導入です。CAR-T細胞療法中に副作用が発生した場合、二次的な誘導物質を用いてCAR-T細胞機能を選択的に低下させることができます。この概念に基づき、臨床試験ではCAR-T細胞の90％以上を30分以内に除去できる誘導型カスパーゼ-9（iCas9）などの手法が開発されています。
サルバージェン戦略や類似手法の主な制限点は、進行が速い疾患では治療が即座に中止され得る点にあります。これを解決するための潜在的な方法として、チロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブ（dasatinib）の活用が挙げられます。これはT細胞受容体のシグナル伝達を阻害することで、T細胞の活性化を抑制できます。前臨床モデルにおいてダサチニブは、CAR-T細胞の活性化を迅速かつ可逆的に遮断でき、CAR-T細胞投与直後にダサチニブを早期投与した場合、他の致命的なCRSマウスの致死率を顕著に低下させました。この方法は、毒性が消失した後にCAR-T細胞療法を再開できるよう、一時的にCAR-T細胞機能を抑制する可能性を示しています。
CAR-T細胞治療の展望
現在、CAR-T細胞治療が抱える毒性副作用、耐性、薬物安全性に関する懸念など、さまざまな課題が存在しますが、CAR分子設計の継続的な最適化と併用療法の進展とともに、CAR-T細胞治療はより効率的かつ安全な段階に進むものと期待されます。CAR-Tアプローチの詳細な調整を通じて、これらの細胞療法は、近い将来、より多くのがん患者に迅速に治療的恩恵を提供できるようになるでしょう。
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参考文献
[1] Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7. PMID: 33824268; PMCID: PMC8024391.
