肥満研究におけるDIO-B6-Mマウスモデルの秘密に迫る

【01. 食餌誘発性肥満（DIO）マウスモデルとは何か？ 肥満は世界的な健康問題として挙げられている。2022年の統計によると、成人の25億人が肥満または過体重と分類されており、そのうち8.9億人が肥満状態にある。1990年以降、世界成人の肥満率は2倍以上に増加し、思春期の肥満率は3倍にまで上昇している。肥満は心疾患（CVD）、消化器系疾患、2型糖尿病（T2D）、呼吸器疾患など、多様な重篤な合併症を引き起こす。人間の肥満および代謝症候群の病態を再現できる動物モデルの開発は、肥満研究において不可欠なツールである。 【02. 食餌誘発性肥満（DIO）マウスにおける体重および血糖値の変化 4週齢の雄性C57BL/6NCyaマウスは、1週間の適応飼育期間を経て、60%高脂肪食を開始した。体重は定期的にモニタリングされ、高脂肪食投与25週後にはランダム血糖値が測定された。その結果、高脂肪食（HFD）群のマウスは、通常食（ND）群と比較して有意に高い体重およびランダム血糖値を示した。 図1：DIO-B6-Mマウスの体重モニタリングおよび血糖値検査結果 【03. DIOマウスにおけるNK細胞およびマクロファージの増加は炎症反応を示す 高脂肪食投与25週後、DIO-B6-Mマウスの末梢血中においてNK細胞およびマクロファージの数が著しく増加しており、炎症反応の亢進が示された。 図2：高脂肪食投与25週後のマウス末梢血における免疫細胞（T細胞、B細胞、NK細胞、マクロファージ）のフローサイトメトリー解析 【04. DIOマウスにおける血中脂質および肝機能指標の上昇 25週時点において、DIO-B6-Mマウスは、通常食群と比較して総コレステロール（T-CHO）、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アルラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の値が有意に上昇していた。 図3：食餌誘発後のマウスにおける血中脂質および肝機能指標 （TG：トリグリセリド；T-CHO：総コレステロール；HDL-C：高密度リポタンパク質コレステロール；LDL-C：低密度リポタンパク質コレステロール；AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ALT：アルラニンアミノトランスフェラーゼ） 【05. セマグルチドによる肥満治療 セマグルチドは、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬であり、自然に存在するGLP-1ホルモンを模倣することでインスリン分泌を促進し、グルカゴンの放出を抑制し、胃排空を遅らせる。これにより食欲が低下する。糖尿病治療に用いられる他、肥満患者における減量効果についても研究が進められており、その減量効果の高さから、注目される薬剤である。 セマグルチドはDIOマウスにおける肥満を軽減する 本研究では、DIO-B6-Mマウスに60%高脂肪食を12週間投与した後、2週間に1回皮下注射でセマグルチドを投与した。空白群（B6N+ND）および対照群（B6N+HFD）は同量の対照溶媒を投与した。その結果、セマグルチド投与により、体重、血糖値、摂食量が有意に低下し、グルコース耐性が改善された。 図4：DIO-B6-Mマウスは関連治療薬のスクリーニングおよび臨床前効果評価に利用可能 【06. なぜDIO-B6-Mマウスモデルを選ぶのか？ DIO-B6-Mマウスモデル（製品番号：C001549）は、肥満、糖尿病およびその他の代謝疾患および関連薬剤開発研究において貴重なツールである。 DIO-B6-Mマウス（製品番号：C001549）は、C57BL/6NCya背景に開発され、C57BL/6J系統に見られるNnt遺伝子欠損による代謝異常の影響を回避している。4週齢から60%高脂肪食により誘発される。これらのDIOマウスは、体重増加、ランダム血糖値上昇、NK細胞およびマクロファージの増加、血中脂質および肝機能指標の上昇といった特徴を示す。肥満や糖尿病を含む代謝疾患研究に利用可能である。 Cyagenの代謝および心血管疾患モデルの紹介 DIO-B6-Mモデルに加え、Cyagenは代謝関連研究のニーズに応じた幅広い代謝疾患モデルおよびヒューマナイズドモデルを提供している。本モデルが、肥満、糖尿病、心血管疾患および関連代謝疾患研究をどのように支援できるかを今すぐお問い合わせください。 推奨する遺伝子編集モデル（代謝および心血管疾患研究用） | 製品番号 | 製品名 | 系統背景 | 応用 | |----------|--------|----------|------| | C001507 | B6J-Apoe KO | C57BL/6JCya | 劇症動脈硬化、高コレステロール血症、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASH） | | C001067 | APOE | C57BL/6NCya | 劇症動脈硬化 | | C001291 | B6-db/db | C57BL/6JCya | 高血糖および肥満 | | C001392 | Ldlr KO (em) | C57BL/6JCya | 家族性高コレステロール血症 | | C001368 | B6-ob/ob (Lep KO) | C57BL/6JCya | 2型糖尿病および肥満 | | C001232 | Uox KO | C57BL/6JCya | 高尿酸血症 | | C001393 | Uox-KO (Prolonged) | C57BL/6JCya | 高尿酸血症 | | C001267 | Atp7b KO | C57BL/6NCya | 銅代謝異常、ウイルソン病 | | C001265 | Foxj1 KO | C57BL/6NCya | 原発性線毛機能不全症 | | C001266 | Usp26 KO | C57BL/6NCya | クラインフェルター症候群 | | C001273 | Fah KO | C57BL/6NCya | フェニルケトン尿症1型 | | C001383 | Alb-Cre/LSL-hLPA | C57BL/6NCya | 心血管標的 | | C001421 | B6-hGLP-1R | C57BL/6NCya | 代謝標的 | | C001400 | B6J-hANGPTL3 | C57BL/6JCya | 代謝標的 | | C001493 | FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO) | FVB | 血脳関門透過性関連疾患 | | C001532 | Serping1 KO | C57BL/6JCya | 遺伝性血管浮腫（HAE） | その他の代謝および心血管疾患研究用モデル：自然発症型、誘発型、複合型および手術モデル | 食餌誘発性肥満（DIO）モデル | 2型糖尿病モデル（T2DM） | 1型糖尿病モデル（T1DM） | 食餌誘発性代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）モデル | |----------------------------|--------------------------|--------------------------|--------------------------------| | 化学誘発性MASLDモデル | MASLDモデル | 複合MASLDモデル | 複合動脈硬化モデル | | 動脈硬化モデル | 急性膵炎モデル | 慢性膵炎モデル | DIO＆CCL4誘発MASH（NASH）マウスモデル | 参考文献： [1] World Health Organization (WHO). (2024, March 1). Obesity and overweight. 取得元: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight [2] Simon MM, Greenaway S, White JK, Fuchs H, Gailus-Durner V, Wells S, Sorg T, Wong K, Bedu E, Cartwright EJ, Dacquin R, Djebali S, Estabel J, Graw J, Ingham NJ, Jackson IJ, Lengeling A, Mandillo S, Marvel J, Meziane H, Preitner F, Puk O, Roux M, Adams DJ, Atkins S, Ayadi A, Becker L, Blake A, Brooker D, Cater H, Champy MF, Combe R, Danecek P, di Fenza A, Gates H, Gerdin AK, Golini E, Hancock JM, Hans W, Hölter SM, Hough T, Jurdic P, Keane TM, Morgan H, Müller W, Neff F, Nicholson G, Pasche B, Roberson LA, Rozman J, Sanderson M, Santos L, Selloum M, Shannon C, Southwell A, Tocchini-Valentini GP, Vancollie VE, Westerberg H, Wurst W, Zi M, Yalcin B, Ramirez-Solis R, Steel KP, Mallon AM, de Angelis MH, Herault Y, Brown SD. A comparative phenotypic and genomic analysis of C57BL/6J and C57BL/6N mouse strains. Genome Biol. 2013 Jul 31;14(7):R82. [3] Freeman H, Shimomura K, Horner E, Cox RD, Ashcroft FM. Nicotinamide nucleotide transhydrogenase: a key role in insulin secretion. Cell Metab. 2006 Jan;3(1):35-45. [4] Hull RL, Willard JR, Struck MD, Barrow BM, Brar GS, Andrikopoulos S, Zraika S. High fat feeding unmasks variable insulin responses in male C57BL/6 mouse substrains. J Endocrinol. 2017 Apr;233(1):53-64.