GRIA3 の行動遺伝学：ノックアウトマウス研究からの知見

Gria3遺伝子とは

グルタミン酸受容体は、哺乳類脳内における主要な興奮性神経伝達物質受容体であり、さまざまな正常な神経生理学的プロセスで活性化される。これらの受容体は、リガンド依存性イオンチャネルを形成する複数サブユニットからなるヘテロマー型タンパク質複合体である。グルタミン酸受容体は、異なる薬理学的アゴニストによる活性化に基づいて分類される。本遺伝子がコードするサブユニットは、AMPA感受性グルタミン酸受容体の家族に属し、RNA編集の対象となる。この遺伝子座における代替スプライシングにより、異なるアイソフォームが生成され、それらはシグナル伝達特性に差異を示す可能性がある。

Gria3ノックアウトマウスモデル

男性マウスにおいて、1アレルのヘミジゴティー状態では生育能が低下し、長期増強（LTP）が増強されることが報告されている。2番目のアレルのヘミジゴティー状態の男性マウスでは、熱痛覚感受性が低下し、薬物誘発性てんかん発作に対して耐性を示し、驚愕反応が低下する。また、ホモジゴティー状態の雌性マウスでは体重が低下する^[3]。

マウスにおける雄性の攻撃行動を評価するため、2つの標準的試験が用いられた。1つは「ホームケージ内居住者-侵入者試験」、もう1つは「中立領域における二頭対面行動試験」である。居住者-侵入者試験では、試験マウスの個別ホームケージ内で、若い未熟な侵入者雄と10分間の相互作用を観察した。攻撃行動（攻撃）、受動的攻撃行動（尾の振動）および非攻撃的社交行動（嗅覚、追尾）を記録した。WTマウスと比較して、Gria3 ^-/Yマウスは攻撃行動を示す確率が有意に高い（Gria3 ^-/Y：13匹中10匹、76.9％；WT：14匹中2匹、14.3％；カイ二乗検定、p < 0.001）（図2a）。また、攻撃行動の総数（t(25)=2.61；p=0.015）、攻撃行動の持続時間（t(25)=2.73；p=0.011）、初回攻撃までの遅延時間（t(25)=3.19；p=0.0038）も有意に増加した（図2b～2d）。

(a) Gria3 ^-/Y（n=13）およびWT（n=14）群における攻撃的行動を示すマウスの割合。

(b) Gria3 ^-/YおよびWTマウスにおける攻撃行動の持続時間の平均値およびSEM。

(c) Gria3 ^-/YおよびWTマウスにおける攻撃回数の平均値およびSEM。

(d) Gria3 ^-/YおよびWTマウスにおける初回攻撃までの遅延時間の平均値およびSEM。

操作的エタノール自己投与の最後の10セッションにおいて、WTマウスおよびGluR-Cノックアウトマウスの強化レバー押下回数に有意差は認められなかった。二要因分散分析（遺伝子型 × 日付）では、日付因子に有意な効果が認められた（F(9, 234) = 2.78；p < 0.01）が、群間因子または日付との交互作用は有意差に達しなかった（図4A）。消去段階においても同様の結果が得られた。二要因分散分析（遺伝子型 × 日付）では、日付因子に有意な効果が認められた（F(14, 364) = 2.88；p < 0.01）ことから、両群ともに消去セッションを通じてレバー押下回数が有意に減少した。安定した消去ベースラインが確立された後、非連合的なCS+（光）の再導入が、WTおよびGluR-Cノックアウトマウスのレバー押下行動を再発させる能力を評価した。この効果は、各群の最終消去セッションにおけるレバー押下回数を基準として、その百分率増加として評価した。独立サンプルt検定により、WTマウスではGluR-Cノックアウトマウスよりも有意に高いレバー押下回数が観察された（t(25) = 2.06；p < 0.05）（図4B）^[6]。

A、最後の10セッションにおけるエタノール（10% v/v）強化レバー押下回数の平均値±SEM。

B、15セッションの消去段階後に、CS+（光）の非連合的再導入によって誘発された、以前にエタノール強化されたレバーにおけるレバー押下回数の平均値±SEM（詳細はMaterials and Methodsを参照）。開丸と塗りつぶし丸はそれぞれWTおよびGluR-Cノックアウトマウスのデータを示す（*p < 0.05、群間比較）。

まとめ

Gria3遺伝子に関する研究は、主に離脱反応や攻撃行動といった行動実験に焦点を当てている。一方で、一部の実験ではGria3が疼痛関連経路に関与していることが示されており、その遺伝子バリアントは知的発達障害と関連していることが知られている。関連研究経験を持つ研究者は、GRIA3アイソフォームの代替スプライシングによる差異や、特定の突然変異が発達に与える影響を解明することを目的とすることで、高品質な論文を発表できる可能性がある。

参考文献

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2892

2. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GRIA3&keywords=gria3

3. http://www.informatics.jax.org/marker/MGI:95810

4. Sousa R D , AA Loch, Ca Rvalho A F , et al. Genetic Studies on the Tripartite Glutamate Synapse in the Pathophysiology and Therapeutics of Mood Disorders[J]. Neuropsychopharmacology, 2016.

5. Adamczyk A , Mejias R , Takamiya K , et al. GluA3-deficiency in mice is associated with increased social and aggressive behavior and elevated dopamine in striatum[J]. Behavioural Brain Research, 2012, 229(1):265-272.

6. Sanchis-Segura, C. Involvement of the AMPA receptor GluR-C subunit in alcohol-seeking behavior and relapse.[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience, 2006, 26(4):1231-8.