METTL3は妊娠成立にどう関わるのか：子宮内膜受容性、疾患研究、Mettl3マウスモデル

METTL3とは何か

近年、生殖支援策への関心が高まる一方で、妊娠成立には年齢や健康状態だけでなく、分子レベルの制御因子も関与していることが明らかになってきました。その中でMETTL3は、子宮内膜受容能や胚着床に加え、腫瘍、代謝、神経研究まで横断的に関与する因子として注目されています。

METTL3（Mettl3）は、N6-メチルアデノシンメチルトランスフェラーゼ複合体の触媒サブユニットです。mRNA上にm6Aという分子標識を付加し、mRNAの安定性、スプライシング、輸送、翻訳効率に影響することで、多数の遺伝子発現を精密に調節します。METTL3は遺伝暗号そのものを変えるのではなく、どの遺伝子が、いつ、どの程度働くかを制御する「発現制御層」の中核因子といえます。

生殖と着床におけるMETTL3

最近の研究では、Mettl3欠失が子宮内膜の構造と機能を乱し、子宮内膜受容能の低下を介して妊孕性を損なうことが示されています [1]。これは、METTL3がエストロゲンおよびプロゲステロンシグナルのバランス維持に関与し、胚着床の成立に寄与することを示唆します。

生殖研究の観点から見ると、METTL3は「妊娠しやすさ」を単純に決める一因子ではなく、着床に必要な子宮内膜環境を調節する分子機構の一部です。そのため、受精後の初期イベントや女性生殖の分子制御を理解する上で重要な研究対象となっています。

図1. 胚の着床におけるMETTL3とMETTL14の役割 [10]。

疾患研究におけるMETTL3

METTL3の生物学的意義は生殖にとどまりません。腫瘍・免疫分野では、m6A依存的制御だけでなく、非m6A翻訳制御を介して腫瘍進展や免疫応答に関与する可能性が報告されています [2-5]。

腫瘍・免疫研究

METTL3は、がん関連転写プログラム、免疫細胞分化、炎症応答、免疫チェックポイント応答の調節と関連づけられており、腫瘍微小環境の理解や治療標的探索の文脈でも関心が高まっています。

代謝研究

METTL3は褐色脂肪組織の発達とエネルギー恒常性の制御にも重要で、白色脂肪組織のベージュ化や肥満関連表現型の改善との関連が示されています [6-7]。肥満・代謝疾患の病態解明においても、有望な分子と考えられます。

神経研究

m6A修飾は神経分化、シナプス可塑性、認知機能と密接に関わります。METTL3の異常発現や機能変化は、アルツハイマー病、神経発達障害、精神疾患に関連する可能性があり、神経科学研究に新しい視点を与えています [8-9]。

Mettl3遺伝子編集マウスモデルと関連製品

ヒトMETTL3とマウスMettl3のタンパク質相同性は高く、遺伝子編集マウスはMettl3のin vivo機能を検証する上で有用です。特に、生殖、代謝、神経など多臓器で役割を持つ遺伝子では、全身性の影響と組織特異的な影響を切り分けられるモデル設計が重要になります。

サイヤジェンでは、Mettl3を標的とするKOマウスおよび条件付き遺伝子ノックアウトマウスを提供しており、研究目的に応じたモデル選択が可能です。

図2. ヒト、マウス、ラットにおけるMETTL3関連遺伝子情報の比較

出典：https://rddc.tsinghua-gd.org/gene/56339

サイヤジェン関連モデル

以下は、原稿内で示されたMettl3関連モデル一覧です。製品名から各製品ページへ移動できます。

執筆者：游晓烔

参考文献

顧客発表文献（抜粋）

[1] Wan S, Sun Y, Zong J, Meng W, Yan J, Chen K, Wang S, Guo D, Xiao Z, Zhou Q, Yin Z, Yang M. METTL3-dependent m6A methylation facilitates uterine receptivity and female fertility via balancing estrogen and progesterone signaling. Cell Death Dis. 2023 Jun 3;14(6):349. doi: 10.1038/s41419-023-05866-1. PMID: 37270544; PMCID: PMC10239469.

[2] Xiao Z, Wang S, Tian Y, Lv W, Sheng H, Zhan M, Huang Q, Zhang Z, Zhu L, Zhu C, Zhong H, Wen Q, Liu Z, Tan J, Xu Y, Yang M, Liu Y, Flavell RA, Yang Q, Cao G, Yin Z. METTL3-mediated m6A methylation orchestrates mRNA stability and dsRNA contents to equilibrate γδ T1 and γδ T17 cells. Cell Rep. 2023 Jul 25;42(7):112684. doi: 10.1016/j.celrep.2023.112684. Epub 2023 Jun 23. PMID: 37355989.

[3] Zhang X, Cong T, Wei L, Zhong B, Wang X, Sun J, Wang S, Xu MM, Zhu P, Jiang H, Wang J. YTHDF3 modulates hematopoietic stem cells by recognizing RNA m6A modification on Ccnd1. Haematologica. 2022 Oct 1;107(10):2381-2394. doi: 10.3324/haematol.2021.279739. PMID: 35112553; PMCID: PMC9521252.

[4] Wang X, Wang J, Zhao X, Wu H, Li J, Cheng Y, Guo Q, Cao X, Liang T, Sun L, Zhang G. METTL3-mediated m6A modification of SIRT1 mRNA inhibits progression of endometriosis by cellular senescence enhancing. J Transl Med. 2023 Jun 23;21(1):407. doi: 10.1186/s12967-023-04209-0. PMID: 37353804; PMCID: PMC10288727.

[5] Yuan L, Chen S, Ding K, Wang X, Lv W, Liu Y, He S, Yu Y, Yang B, Huang T. The m6A modification of Il17a in CD4+ T cells promotes inflammation in psoriasis. Exp Dermatol. 2024 Jan;33(1):e14879. doi: 10.1111/exd.14879. Epub 2023 Jul 12. PMID: 37434495.

[6] Xu J, Liu LY, Zhi FJ, Song YJ, Zhang ZH, Li B, Zheng FY, Gao PC, Zhang SZ, Zhang YY, Zhang Y, Qiu Y, Jiang B, Li YQ, Peng C, Chu YF. DDX5 inhibits inflammation by modulating m6A levels of TLR2/4 transcripts during bacterial infection. EMBO Rep. 2024 Feb;25(2):770-795. doi: 10.1038/s44319-023-00047-9. Epub 2024 Jan 5. PMID: 38182816; PMCID: PMC10897170.

参考文献

[1] Hu X, Li J, Ding C, Jiang J, Xia W, Lu J, Su H, Zhang M, Li H, Liu JL, Lin Y, Meng Q, Huang B. Mettl3/Eed/Ythdc1 regulatory axis controls endometrial receptivity and function. Commun Biol. 2025 Feb 11;8(1):215.

[2] Wei X, Huo Y, Pi J, Gao Y, Rao S, He M, Wei Q, Song P, Chen Y, Lu D, Song W, Liang J, Xu L, Wang H, Hong G, Guo Y, Si Y, Xu J, Wang X, Ma Y, Yu S, Zou D, Jin J, Wang F, Yu J. METTL3 preferentially enhances non-m6A translation of epigenetic factors and promotes tumourigenesis. Nat Cell Biol. 2022 Aug;24(8):1278-1290.

[3] Yue B, Song C, Yang L, Cui R, Cheng X, Zhang Z, Zhao G. METTL3-mediated N6-methyladenosine modification is critical for epithelial-mesenchymal transition and metastasis of gastric cancer. Mol Cancer. 2019 Oct 13;18(1):142.

[4] Liu Y, Liu Z, Tang H, Shen Y, Gong Z, Xie N, Zhang X, Wang W, Kong W, Zhou Y, Fu Y. The N6-methyladenosine (m6A)-forming enzyme METTL3 facilitates M1 macrophage polarization through the methylation of STAT1 mRNA. Am J Physiol Cell Physiol. 2019 Oct 1;317(4):C762-C775.

[5] Wang L, Hui H, Agrawal K, Kang Y, Li N, Tang R, Yuan J, Rana TM. m6A RNA methyltransferases METTL3/14 regulate immune responses to anti-PD-1 therapy. EMBO J. 2020 Oct 15;39(20):e104514.

[6] Wang Y, Gao M, Zhu F, Li X, Yang Y, Yan Q, Jia L, Xie L, Chen Z. METTL3 is essential for postnatal development of brown adipose tissue and energy expenditure in mice. Nat Commun. 2020 Apr 3;11(1):1648.

[7] Xie R, Yan S, Zhou X, Gao Y, Qian Y, Hou J, Chen Z, Lai K, Gao X, Wei S. Activation of METTL3 Promotes White Adipose Tissue Beiging and Combats Obesity. Diabetes. 2023 Aug 1;72(8):1083-1094.

[8] Zhao X, Ma C, Sun Q, Huang X, Qu W, Chen Y, Liu Z, Bao A, Sun B, Yang Y, Li X. Mettl3 regulates the pathogenesis of Alzheimer's disease via fine-tuning Lingo2. Mol Psychiatry. 2025 Apr 2.

[9] Xu B, Li Q, Wu Y, Wang H, Xu J, Liu H, Xuan A. Mettl3-mediated m6A modification of Lrp2 facilitates neurogenesis through Ythdc2 and elicits antidepressant-like effects. FASEB J. 2022 Jul;36(7):e22392.

[10] Yang Y, Zheng Z. m6A Methylation Modification: Perspectives on the Early Reproduction of Females. Biomolecules. 2025;15(8):1102.

研究支援情報

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。

>> MouseAtlasで目的の遺伝子を検索する

サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

METTL3とは何ですか。

METTL3は、mRNA上にN6-メチルアデノシン（m6A）修飾を付加するメチルトランスフェラーゼ複合体の触媒サブユニットです。mRNAの安定性、スプライシング、核外輸送、翻訳効率に影響し、多数の遺伝子発現を時空間的に調節します。

METTL3はなぜ妊孕性研究で注目されているのですか。

近年の報告では、Mettl3欠失が子宮内膜の構造と機能を乱し、子宮内膜受容能と胚着床を低下させることが示されています。そのため、妊娠成立の分子基盤を理解する上で重要な因子と考えられています。

METTL3研究にマウスモデルが有用な理由は何ですか。

ヒトMETTL3とマウスMettl3のタンパク質相同性が高く、in vivoでの表現型、組織特異的機能、疾患進行との関係を検証しやすいためです。特にKOモデルと条件付きモデルを組み合わせることで、全身性作用と組織特異的作用を切り分けて解析できます。

Mettl3 KOマウスと条件付き遺伝子ノックアウトマウスはどう使い分けますか。

全身KOモデルは遺伝子全体の機能把握に適しており、条件付き遺伝子ノックアウトモデルは特定組織や特定時期における役割の検証に適しています。生殖、代謝、神経など多臓器に関与する遺伝子では、条件付きモデルの意義が特に高くなります。

METTL3は生殖以外にどのような研究領域で重要ですか。

腫瘍進展、免疫応答、脂肪組織の発生とエネルギー恒常性、神経分化や認知機能など、多領域で報告があります。したがって、METTL3は基礎研究だけでなく、疾患機序解明や新規治療標的探索にも有用です。

Mettl3関連モデルを選ぶ際の確認ポイントは何ですか。

アレル設計、背景系統、遺伝型検証データ、在庫形態（生体・凍結精子など）、表現型評価計画、後続のブリーディング計画を確認することが重要です。研究目的に応じて既製モデルとカスタム作製を使い分けると、立ち上がりを効率化できます。