ハンチントン病の病原因遺伝子 – HTT
ハンチントン病（HD）は、常染色体優性遺伝により伝播する希少な進行性脳疾患であり、変異したハンティングチン（HTT）タンパク質が脳に影響を及ぼし、行動・認知・不随意運動の障害を引き起こす。HTT遺伝子はハンティングチンタンパク質をコードし、ハンチントン病の主要病因遺伝子である。本稿では、HTTの機能性を概観し、ハンチントン病に対する標的遺伝子療法におけるその役割を検討し、HTT遺伝子研究に関する簡潔な知見を提示する。
背景情報 – HTT遺伝子
| 種 | ヒト | マウス | ラット |
|---|---|---|---|
| 染色体 | 4 | 5 | 14 |
| 全長 | 169,280 | 150,795 | 149,499 |
| mRNA（nt） | 13,472 | 12,237 | 13,189 |
| エクソン数 | 67 | 67 | 68 |
| アミノ酸数 | 3142 | 3120 | 3120 |
| Cyagenマウスモデル | |||
|---|---|---|---|
| 状態 | カスタム | カタログモデル | 生体マウス |
| ノックアウト（KO） | √ | √ | |
| 条件付きノックアウト（cKO） | √ | ||
注：「√」はCyagenノックアウトカタログモデルから入手可能なモデルを示す
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HTT遺伝子研究の概要
異常なHTT（ハンティングチン）遺伝子がハンチントン病（HD）の発症病理を直接引き起こす。この遺伝子異常は、病的領域（エクソン1）における特定の化学コード、CAGの繰り返し増加に起因する。正常なHTT遺伝子では、CAG三塩基反復は35回未満であり、エクソン1に位置するポリグルタミン（polyQ）をコードする。CAG反復数が35回を超えると、HD発症リスクは反復数に比例して上昇する。現在、欧米の白人におけるHD発症率は0.005％～0.01％である。HD患者は運動障害、認知障害、感情障害など多様な行動的問題を呈する。1993年にHDを引き起こす異常遺伝子が同定されて以来、HD関連神経変性の詳細な研究が進んできたが、現在までに臨床で使用可能な治療薬は存在しない。ハンティングチンタンパク質の機能解明が進むにつれ、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病（AD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など、さまざまな脳疾患に対する新たな知見が得られる可能性が期待されている。
ヒトHTT遺伝子は染色体4の短腕に位置し、長さは180bp、67個のエクソンを有する。ハンチントン病の病的部位はHTTの第1エクソン（エクソン1）にあり、多くはハプロタイプA1、A2、A3の変異が報告されている。ハンティングチン（HTT）タンパク質の主要領域には、N末端のポリグルタミン（polyQ）領域、ポリプロリン領域、およびアミノ酸数が最も多い3つのHEAT領域が含まれる。ハンティングチンタンパク質には、プロテアソーム、カスパーゼ、カルパインなどさまざまな酵素の認識部位を有する。正常状態では、ハンティングチンはカスパーゼによって2つの断片に加水分解され、それぞれが独立して機能を発揮する。HD関連の病的状態では、HTTの発現量が増加し、N末端断片の凝集が促進される一方で、C末端断片も一定の毒性を示す。
図1：A）ヒトハンティングチン遺伝子HTT、B）そのタンパク質ハンティングチン（HTT）、および翻訳後修飾の概要
ISBN: 978-0-12-805120-7
HTTが皮質尾状核シナプス機能を調節する
正常なHTTは、皮質および尾状核の軸索内でのBDNFの転写および輸送を促進する。BDNFが皮質尾状核シナプスに放出されると、尾状核に存在するTrkB受容体が活性化され、TrkBのエンドサイトーシスが誘導される。TrkBのエンドサイトーシスにより、Dynein、Dynactin、Kinesin-1が複合体として招集され、Erk1/2の活性化が促進され、神経細胞の生存が維持される。
図2. HTTが皮質尾状核接続の機能を調節する
DOI: 10.1016/j.neuron.2016.02.003。
ヒト組織におけるHTTの発現
遺伝子療法関連リソース：
>> 稀少疾患モデル共同研究プログラム
>> 遺伝子療法における正確なマウスモデルの応用・事例集
>> 稀少疾患の病原遺伝子 – 脊髄性筋萎縮症研究におけるSMN1
>> BeHEARDチャレンジにおける稀少疾患助成金受賞者発表
1. Saudou, Frédéric, Humbert S. The Biology of Huntingtin[J]. Neuron, 2016, 89(5): 910-926.
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4. ISBN: 978-0-12-805120-7
5. Saudou F, Humbert S. The Biology of Huntingtin. Neuron. 2016 Mar 2;89(5):910-26. doi: 10.1016/j.neuron.2016.02.003. PMID: 26938440.
