ハンチントン病：革新的ヒト源性モデルが切り開く治療薬開発の新たな道

国際ハンチントン病デーとは

この日は、患者への関心を高めるだけでなく、この病気を克服するための緊急の必要性を強調することを目的としています。いわゆる「舞踏病」とも呼ばれるこの疾患は、患者が自分の体を制御できなくなり、無意識的な運動が進行することで、運動能力や認知機能の低下を引き起こします。世界中で、10万人に3～7人がこの苦しみを抱えており、依然として医学的な解決策は見つかっていません。

ハンチントン病の病理メカニズム

ハンチントン（HTT）遺伝子は、ハンチントン病（HD）に関連する遺伝子で、全身の組織や器官、特に中枢神経系で広く発現しています。この遺伝子は、正常な発育に必要なタンパク質をコードしています。HTT遺伝子の5'端には、CAG（三塩基）反復配列があり、この配列が過剰に繰り返されると、ポリグルタミン（polyQ）の異常な蓄積が起こり、HTTタンパク質が誤って折りたたまれ、細胞核や神経末端に蓄積します。この異常な蓄積が神経伝達や細胞内のタンパク質輸送、ミトコンドリア機能に影響を及ぼし、最終的には神経機能の障害や退化を引き起こします。

ハンチントン病の薬剤開発

最近では、変異したハンチントンタンパク質（mHTT）の除去や機能修正を目指した治療法が注目されています。主な治療戦略には、遺伝子サイレンシング療法（ロシュのASO薬TominersenやWave Life SciencesのRNAi療法WVE-003）、小分子薬（PTC518やANX005など）、遺伝子編集技術、幹細胞移植などの先端的な探索があります。Tominersenの第III相臨床試験は期待に応えませんでしたが、ターゲットの検証に重要なデータを提供しました。現在の研究の焦点は、遺伝子治療の配送システムの最適化（AAVベクターによる血液脳関門の通過など）や、タンパク質の除去と抗炎症治療の併用療法の探求にシフトしています。ベース編集技術の進展と適応型臨床試験の進行により、ハンチントン病の治療分野は徐々に突破口を迎え、よりターゲットを絞った精密治療に向かっています。

hHTT Q150遺伝子ノックインモデル

しかし、これらの治療戦略を最適化し、突破するためには、ハンチントン病の病理メカニズムをより深く理解し、疾患の特徴を正確に模倣できる実験モデルを構築することが不可欠です。この研究ニーズに応えるために、私たちはhHTT Q150遺伝子ノックインモデルを開発しました。このFVB-hHTT Q150 KIマウス（製品番号：I001019）は、遺伝子編集技術を用いて、150回のCAG反復配列を持つヒト由来の突変HTT遺伝子をマウスのゲノムに組み込みました。文献によると、このマウスはハンチントン病の病理学的特徴と機能障害の表現型を示し、ハンチントン病治療薬の開発スクリーニングや安全性評価に使用することができます。

行動学試験：飼育室実験

a. 2ヶ月齢

移動距離と中央区域での滞在時間の比較

図1. 野生型（WT）マウスとFVB-hHTT Q150 KIマウスの行動実験結果
（A-C）移動距離（Male, Female, Male+Female）
（D-F）中央区域滞在時間の割合（Male, Female, Male+Female）

中央区域移動速度と周辺区域移動速度

図2. 野生型（WT）マウスとFVB-hHTT Q150 KIマウスの行動実験結果
（A-C）中央区域移動速度（Male, Female, Male+Female）
（D-F）周辺区域移動速度（Male, Female, Male+Female）

b. 3ヶ月齢

移動距離と中央区域滞在時間の比較

図3. 野生型（WT）マウスとFVB-hHTT Q150 KIマウスの行動実験結果
（A-C）移動距離（Male, Female, Male+Female）
（D-F）中央区域滞在時間の割合（Male, Female, Male+Female）

中央区域移動速度と周辺区域移動速度

図4. 野生型（WT）マウスとFVB-hHTT Q150 KIマウスの行動実験結果
（A-C）中央区域移動速度（Male, Female, Male+Female）
（D-F）周辺区域移動速度（Male, Female, Male+Female）

行動学試験：転棒実験（3月齢）

図5. 野生型（WT）マウスとFVB-hHTT Q150 KIマウスの転棒実験における潜伏期

14月齢hHTT-Q150 KIマウスの評価

図6. 14月齢hHTT-Q150 KIマウスの握力、転棒、開放空間試験分析

神経および筋肉モデルの推奨

成熟した動物モデル構築技術に基づき、Cyagenは2000例以上のKO/cKO神経マウス、さらに20種類の神経疾患に関連する遺伝子編集および薬物誘導マウスモデルを提供できます。これには、遺伝子ノックアウト、条件付きノックアウト、点突然変異、遺伝子導入、ヒト源化マウスなど、さまざまなターゲティング手法が含まれます。現物モデルに加えて、研究者のニーズに応じたカスタマイズや共同開発も可能です。