ハンチントン病の原因遺伝子HTT

遺伝子の基本情報

遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子の研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか？大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは本当に時間が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Weekly gene」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1ご紹介します。もし少しでもお役に立てたのであれば幸いです。

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HTT遺伝子研究の概要

この遺伝子はハンチントン病（Huntington disease,HD）と直接関連しており、発症エリアはその1番エクソンにある。健康な人で、HTT遺伝子の1番エクソンはCAG反復回数が35回以内であり、1段のHuntingtin蛋白のポリグルタミン酸をコードする。このCAG反復回数が35回を超えると、HDの発症リスクは反復数の増加につれて上昇する。HDは欧米のコーカサス白人における発症率が0.005%～0.01%であり、まれな疾患の範疇にあるが、この疾患は原因遺伝子が単一で、発見時間が早く、症状は運動、認知、精神などの多重障害に関連しており、神経変性疾患の分野で深く研究されているが、HDに関する治療薬がまだ出回っていない。

ヒトのHTTタンパクは4番染色体の短腕に位置し、180bpもあり、エクソンを67個持っている。ハンチントン病の発症部位は1番目のエクソンにある。この遺伝子の突然変異は一般的にhaplotype　A1、A2、A3の3種類がある。HTTタンパク質の重要な領域はN端のポリグルタミン領域、ポリプロリン領域とアミノ酸を最も多く含む3つのHEAT領域（この領域は最初に4つのタンパク質で発見された）を含む。HTTにプロテアソーム、CaspaseとCalpainの識別部位があり、通常状況で、HTTはCaspaseによって二段に分解され、しかも二段は自ら結合して機能を発揮することができる。HDが発症した場合、HTTの発現は増加しただけではなく、その遊離したN端産物がより集まりやすくなり、C端にも一定の毒性が発生する。

図1. Huntingtin遺伝子とタンパク質。

正常なHTTはBDNFの転写を促進し、皮層-線状体軸索突起のBDNFの転送を促進することができる。BDNFが皮層-線状体に入るシナプスを放出すると、線状体のTrkB受容体が活性化され、TrkBのエンドサイトーシスをもたらす。エンドサイトーシスしたTrkBはDynein、Dynactin及びKinesin-1と複合体を構成してErk1/2を活性化し、ニューロンの生存を促進する。

図2. HTTは皮層-線状体の機能を調整する。

ヒト組織におけるHTT遺伝子の発現

図3. ヒトとマウスとのHTT遺伝子mRNAの相対発現量。

人とマウスの脳組織で、この遺伝子は高発現しているに違いない。次は睾丸、皮膚、脾臓、肺でこの遺伝子も高発現している。マウスは胸腺での発現も非常に高い（発現情報は正規化された相対値であり、直接的なRPKMデータではない。同じ種の比較であり、マウスとヒトとの間では比較可能性がない）。情報ソース：NCBI。

HTT遺伝子とタンパク質機能の基礎研究が進むにつれて、核酸医薬の研究開発と各種遺伝子工学技術が飛躍的に発展し、より便利で、より安全で、より効果的な治療薬物が臨床試験で成功し、臨床に向かうことができる。

サイヤジェン株式会社はバイオ分野で長年深く研究し、神経疾患、特に神経変性疾患に関する研究で豊富な経験を積んできました。神経変性疾患の重要な標的に対して、サイヤジェン株式会社は相応の遺伝子改変動物を開発し、神経変性疾患の発生メカニズム、薬物選別及び治療効果の評価の研究に役立てます。ご要望がありましたら、お気軽にお問い合わせください。[email protected]