INPP5E遺伝子と希少疾患における役割：マウスモデルからの知見
希少疾患とは、欧州連合（EU）において、一般人口の1万人あたり2,000人未満に発症する疾患として定義されている。現在までに、6,000種類以上の希少疾患が報告されており、医学文献を通じて新たな疾患が定期的に報告されている。しかし、希少疾患は依然として広範な人口に影響を及ぼしており、およそ17人に1人が生涯において希少疾患に罹患する。現時点では、大多数の希少疾患に対して有効な治療法は存在しない[1]。
弊社Cyagenは希少疾患研究を支援し、マウスおよびラットのモデル開発サービスを幅広く提供している。本記事では、INPP5E遺伝子とその関連希少疾患に焦点を当て、関心を持つ研究者が科学文献および知識の蓄積をさらに進める手助けを目的としている。
INPP5E遺伝子の概要
INPP5E（Inositol Polyphosphate-5-Phosphatase E）は、タンパク質コード遺伝子である。INPP5Eと関連する疾患には、ジューベルト症候群1型および精神遅滞、軸性肥満、網膜変性、小陰茎を特徴とするMORM症候群が含まれる。
この遺伝子がコードするタンパク質は、イノシトール1,4,5-トリスリン酸（InsP3）5-リン酸エステラーゼである。InsP3 5-リン酸エステラーゼは、細胞内カルシウムの動員を促進し、さまざまな刺激に対する細胞応答を媒介する第二メッセンジャーとして機能するIns(1,4,5)P3を加水分解する。マウスにおける同系統の研究から、このタンパク質は細胞質ゴルジ膜上でのリン脂質イノシトール3,4,5-トリスリン酸およびリン脂質イノシトール3,5-ビスリン酸を加水分解可能であり、ゴルジ小胞輸送の調節に関与すると示唆されている。この遺伝子の変異はジューベルト症候群を引き起こす。ジューベルト症候群は、中脳・後脳の形成異常を特徴とする臨床的・遺伝学的に多様な疾患群であり、網膜変性、腎線維症、肝線維症、多指（趾）症など、さまざまな線維症（ciliopathy）を伴う。この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする複数のスプライシングバリアントが存在する[2]。
分子機能 – Inpp5Eの一次線維小体の形成における役割
これまでの研究により、INPP5Eは線維小体機能障害と関連していることが示されている[3]。一次線維小体（PC）は、細胞および個体の生理学において極めて重要な膜由来構造である。実際、5′ PIPリン酸エステラーゼであるInpp5EおよびOcrl1の欠損は、ジューベルト/MORM症候群やロウ症候群など、線維症に起因する疾患と明確に関連している。
INPP5E遺伝子関連の希少疾患
ジューベルト症候群（JBTS）
ジューベルト症候群は、神経発達障害として特徴づけられる。中脳および後脳の形成異常により、軸断面MRI上に特徴的な「歯車様」（molar tooth）像が観察される。主な臨床所見には、低筋緊張、頻呼吸・呼吸停止、運動失調、眼球運動不能、発達遅滞（程度は可変）が含まれる。さらに、一部の患者には網膜変性、脈絡膜欠損、肝腎線維症性嚢胞疾患、多指（趾）症が合併する。ジューベルト症候群は遺伝学的に多様性を示し、30種類以上の遺伝子に変異が同定されており、INPP5Eもその一つである。INPP5Eは、一次線維小体の発達および安定性に重要な役割を果たすイノシトールポリリン酸5-リン酸エステラーゼをコードする遺伝子である[4]。
肝腎線維症性嚢胞疾患（HRFCDs）
肝腎線維症性嚢胞疾患（HRFCDs）は、門脈系および腎臓の発生異常を特徴とする疾患群であり、多発性腎嚢胞および先天性肝線維症が代表的である。HRFCDsは、一次線維小体の構造的または機能的障害によって引き起こされる疾患群である「線維症（ciliopathy）」の一部に分類される。線維症は臨床的および遺伝学的に非常に多様な疾患群であり、先天性発達症候群として現れる場合もあれば、単一臓器の進行性障害として現れる場合もある。常染色体劣性および優性の多発性腎嚢胞症（ARPKDおよびADPKD）が、ヒトにおけるHRFCDsの最も一般的な形態である。腎臓および肝臓の病変は、ジューベルト症候群、メックル症候群、バールド・ビドル症候群、ジョーン症候群などの他の症候群性線維症でも、変動的に認められる[6]。Kati J. Dillardらは、INPP5Eのスプライスサイト変異が、犬において広範性嚢胞性腎異形成および肝線維症を引き起こすことを報告した。
参考文献
[1] European Commission – European Commission. (2020). Rare diseases. [online] Available at: https://ec.europa.eu/info/research-and-innovation/research-area/health/rare-diseases_en [Accessed 27 Jan. 2020].
[2] https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=INPP5E&keywords=INPP5E
[3] Madhivanan K, Ramadesika S, Aguilar R C. Role of Ocrl1 and Inpp5E in primary cilia assembly and maintenance: a phosphatidylinositol phosphatase relay system?[J]. Research and Reports in Biology, 2016, 7: 15-29.
[4] https://medlineplus.gov/genetics/condition/joubert-syndrome/
[5] Parisi M A. Clinical and molecular features of Joubert syndrome and related disorders[C]//American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. Hoboken: Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2009, 151(4): 326-340.
[6] Gunay‐Aygun, Meral. "Liver and kidney disease in ciliopathies." American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. Vol. 151. No. 4. Hoboken: Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2009.
[7] Dillard K J, Hytönen M K, Fischer D, et al. A splice site variant in INPP5E causes diffuse cystic renal dysplasia and hepatic fibrosis in dogs[J]. PloS one, 2018, 13(9): e0204073.
