パーキンソン病(PD)-動物モデルで遺伝を研究

Park2（PRKN）

パーキンソン病の発生におけるparkin遺伝子の役割について、研究者は最近、parkinが介するミトコンドリアオートファジー（ミトファジー）が膿毒症による急性腎損傷（SI-AKI）への保護効果において重要な役割を果たすことを確認した。Cyagenが提供するC57BL/6品系Parkinノックアウトマウスは、盲腸の結紮と穿刺により膿毒症モデルを作成する際に使用される。

parkinが介するミトコンドリアオートファジーは、parkin遺伝子の細胞質ゾルからミトコンドリアへの移行と関連しているため、腎臓細胞のミトコンドリアと細胞質画分を分離してそれぞれを分析した。polydatinで処理したマウスでは、ミトコンドリア内のparkin遺伝子発現が増加した。これは、polydatinがparkinの細胞内移行を促進することを示唆している。

Parkin遺伝子ノックアウトマウスを用いてオートファジー活性を検証したところ、polydatinが誘導するミトコンドリアオートファジーにparkinが関与していることが裏付けられた。polydatin処理した野生型マウスと比較して、polydatin処理したParkinノックアウトマウスでは、ミトコンドリアマーカーであるTOM20およびTIM23のレベルが有意に高値を示した。これらのことから、Parkin遺伝子の欠損はpolydatinのオートファジー機能を阻害することが示された¹。

Snca(PARK1/PARK4)とSncaip

SNCA遺伝子はα-シナプス核タンパク（alpha-synuclein）をコードしており、このタンパク質はルイ小体（LBs）の主要成分であり、パーキンソン病（PD）の主要なバイオマーカーである。α-シナプス核タンパクを過剰発現させる遺伝子組み換えハエおよびマウスモデルでは、進行性の運動機能障害とドーパミン作動性ニューロンの減少が観察されており、これらはパーキンソン病の表現型と類似している。

家族性パーキンソン病の一部のグループでは、SNCA遺伝子領域の複製、三重複製、およびミスセンス突然変異が報告されているが、これらは稀な変異である。α-シナプス核タンパクの発現レベルは、病気の発症時期および進行速度に関連しており、三重複製保有者は複製保有者よりも早期かつ急速に発症することが確認されている。一方で、一部の無症状保有者でも遺伝子の増幅が認められることから、完全な浸透率ではないこと、または年齢に依存する可能性が示唆されている。

α-シナプス核タンパクと相互作用するタンパク質をコードするSNCAIP遺伝子の変異も、パーキンソン病の発症と関連している。SNCAIP由来のタンパク質は、神経変性および細胞質内凝集体の形成に関与している可能性があり、ニューロン組織内でのα-シナプス核タンパクとの相互作用を通じて機能すると考えられている。

Park7（DJ-1）

PARK7がコードするDJ-1タンパク質は多彩な機能を持つが、その詳細なメカニズムはまだ完全には解明されていない。DJ-1は脳を含む多くの組織に広く発現しており、酸化ストレスからの細胞保護機能を持つ可能性がある。また、分子シャペロンとしての働きや、RNAの転写・安定化に関与していることも示唆されている。

図1: パーキンソン病関連遺伝子とそのマウスモデルの模式図

家族性パーキンソン病（PD）の関連する遺伝子

TRB3遺伝子をノックアウトしてMPP+/MPTP誘発パーキンソン病（PD）を改善できる

TRB3（Tribbles同族体3）遺伝子のノックアウトは、MPTP誘発パーキンソン病マウスモデルにおいて行動障害の改善をもたらすことが体内研究で示された。Cyagenが提供する全身型TRB3ノックアウトマウスに加え、研究者はMPP+誘発パーキンソン病細胞モデルを用いてTRB3-shRNAのトランスフェクション効果を検証した。

この細胞モデルにおいて、TRB3はATF4/CHOP経路を介して顕著に亢進していた。一方で、TRB3の発現低下は、MPP+誘発による細胞活力の低下、アポトーシス、ROS蓄積を有意に抑制し、p38およびJNKのリン酸化を阻害すると同時に、AKTのリン酸化を促進した。これらの結果から、TRB3はMAPKおよびAKTシグナル経路を介して、パーキンソン病の細胞およびマウスモデルにおいて神経保護的に機能することが示唆された²。

研究者の方々は、MouseAtlas を使用して、TRB3ノックアウトマウスを検索およびカスタムオーダーすることが可能です。