ケネディ病の病態生理学：アンドロゲン受容体から神経変性へ

臨床所見

ケネディ病（KD）は、脊髄および延髄筋萎縮症（SBMA）とも呼ばれる、X連鎖性劣性遺伝の成人発症性運動ニューロン疾患であり、延髄および四肢筋の慢性的な進行性の筋力低下を特徴とする。ケネディ病は主に成人男性に発症し、世界的な発症率は1～2/10万と推定されている。多くの患者は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）など他の神経筋疾患と誤診されることがある。

世界中のさまざまな人種背景の患者にSBMAの報告がなされており、発症年齢は通常30～60歳の間に見られる。病態の初期段階では、症状が非特異的であることが多く、姿勢性振戦や筋攣縮が認められる。姿勢性振戦は、筋力低下が現れる数年乃至数十年前に出現することがあり、臨床医の注意を要する現象である。その原因は、亜臨床的感覚障害や運動ニューロンの減少に関連している可能性が示唆されている。初期の臨床症状には、顔面のけいれん、発音困難、言語の不明瞭、特に口や舌周囲の筋束性震顫が含まれる。

ケネディ病（KD）は現在、下位運動ニューロン疾患とされているが、一部の研究ではKD患者に軽度の認知機能障害が認められることも報告されている。これは言語の流暢性障害、概念形成異常、記憶力低下などの形で現れる。また、一部の患者にはアンドロゲン不感症の兆候が認められ、乳房発育、精巣萎縮、勃起不全、不妊などが挙げられる。女性キャリアは通常無症状である。身体検査では、下位運動ニューロン障害の所見が主に認められ、軽度の筋萎縮、筋束性震顫、軽度の筋力低下（特に近位肢に顕著）、腱反射の低下または消失、感覚障害が見られる。大多数の患者で血清クレアチンキナーゼ（CK）値が上昇しており、高血圧、高脂血症、軽度の肝機能障害、グルコース耐性異常などの合併症を有する例も存在する。KD患者の電気生理学的検査では、広範な慢性神経原性変化が認められ、感覚および運動神経伝導異常を伴うことが多く、感覚異常の方が運動異常よりも頻度が高い^[1]。

図1. ケネディ病の臨床所見 ^[2]

図2. 肌組織病理学的検査

A: H&E（ヘマトキシリン・エオシン）染色による患者の筋生検では、重度の線維萎縮が認められ、萎縮筋線維は束状に分布し、間質脂肪増加が見られ、炎症細胞浸潤は認めない。

B: NADH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）染色では、I型線維の群集現象が観察される^[3]。

脊髄および延髄筋萎縮症の動物モデル

ケネディ病/SBMAはX連鎖性アンドロゲン受容体（AR）遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされるため、病原性ARタンパク質およびその特異的リガンドであるテストステロンの役割について、一部の研究者が検討している。以下に、全長ヒトARを発現するトランスジェニックマウスモデルおよびBAC fxAR121トランスジェニック（hAR）マウスモデルの構築方法を示す。

図3. 筋肉内での変異AR発現抑制がSBMAマウスモデルに有益な効果をもたらす ^[6]

SBMAの治療法

1. 疾患関連タンパク質の誤折りたたみによる機能異常。
2. 変異タンパク質による有害なタンパク質間相互作用。
3. 毒性オリゴマーの形成。
4. 転写調節異常。
5. ミトコンドリア機能障害によるエネルギー代謝障害および酸化的ストレス。
6. 軸索輸送障害。
7. 異常な神経伝達、特に過剰刺激性（excitotoxicity）。
8. 細胞内タンパク質ホメオスタシスの乱れ。
9. RNA毒性。

これらの分子メカニズムは治療標的としての可能性を秘めているが、病態メカニズムが明確でないため、現在のところSBMAに対する標準治療は存在しない。既存の治療法は、動物モデルにおける実験段階にとどまっている。これらの実験的／潜在的治療法には以下が含まれる：

1. テストステロンの除去は、臨床試験で用いられている。いくつかの実験では、ケネディ病マウスモデルの組織病理学的所見が、ARタンパク質発現量とテストステロンレベルの正の相関を示している。この仮説を裏付けるように、ケネディ病マウスモデルにおける去勢手術は運動機能の改善をもたらした。同様の結果がレウプロレリン（LHRHアゴニスト）の前臨床研究でも得られている。レウプロレリンは、下垂体からのゴナドトロピン放出を抑制し、精巣からのテストステロン産生を阻害する薬剤であり、前立腺がんや子宮内膜症などホルモン依存性疾患の治療に用いられている。ケネディ病マウスモデルにおいて、レウプロレリンは核内での病原性ARの凝集を有意に抑制し、神経筋表現型の有意な改善をもたらした。レウプロレリンのテストステロン遮断効果は、前立腺および精巣の重量減少により確認された。レウプロレリン投与群のケネディ病マウスは、対照群と比較して寿命が延び、体型が大きくなり、運動機能も向上していた。第2相臨床試験では、レウプロレリン投与後2～4週間で、人間の血清テストステロン値が去勢後のレベルまで低下した。レウプロレリン治療群の患者では、陰部皮膚生検において変異ARの蓄積が減少し、プラセボ群と比較して嚥下機能が改善した。レウプロレリン治療を受けた患者の解剖所見では、脊髄および脳幹の運動ニューロンにおけるARの核内蓄積が抑制されていることが確認された。これらの観察から、レウプロレリンは、ケネディ病患者の神経筋系における病原性ARの毒性蓄積を抑制する可能性が示唆される。

2. アンドロゲン受容体（AR）の共調節因子も、ARの機能および細胞内分布を制御するため、代替的治療標的として注目されている。生姜およびカレーに含まれる化合物5-ヒドロキシ-1,7-ビス(3,4-ジメトキシフェニル)-1,4,6-ヘプトトリエン-3-オン（AsC-J9）は、ARとその共調節因子の相互作用を阻害する。最近の研究では、AsC-J9がARタンパク質を特異的に分解し、細胞内凝集体の形成を減少させることを明らかにした。これは、ケネディ病モデルマウス（AR-97Qトランスジェニック）において運動機能の改善をもたらし、平均寿命を28週から39週に延長した。また、AsC-J9投与後のケネディ病マウスでは、血清テストステロン値はほぼ正常に保たれ、性機能の有意な改善および生育能の向上が認められた。

これらの結果から、AsC-J9はARタンパク質の選択的分解を介して運動機能およびホルモンレベルの改善をもたらす可能性を有し、ケネディ病の治療薬としての開発が期待される。

3. 細胞防御機構の活性化は、ケネディ病に対する有望な治療戦略の一つである。ケネディ病マウスモデルでは、熱ショックタンパク質（Hsps）はストレス誘導性の分子シャペロンであり、Hsp100、Hsp90、Hsp70、Hsp60、Hsp40、および小分子Hspsの各家族に属する。ポリグルタミン疾患（PolyQ疾患）に代表されるケネディ病モデルにおいて、Hspの高発現は、誤折りたたみタンパク質の毒性凝集体形成を抑制し、多様な経路を通じて細胞死を防ぐ。したがって、薬物誘導によってHsp発現を増加させることは、ケネディ病および他のポリグルタミン疾患の治療法として新たなアプローチとなる可能性がある。

トロピフェキソル（GA）は、多種の組織でHsp発現を強力に誘導する。ケネディ病トランスジェニックマウスに経口投与したところ、中枢神経系におけるHsp70発現が有意に上昇し、細胞核内での病原性ARタンパク質の凝集体形成が抑制され、神経筋関連症状が有意に改善した。

一方、Hsp90の阻害は、ケネディ病において神経変性を抑制することが示されており、ユビキチン-プロテアソーム系の活性化を通じて病原性ARタンパク質の分解を促進する。ケネディ病の細胞およびマウスモデルにおいて、強力なHsp90阻害剤である17-アミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-AG）を投与することで、プロテアソーム内での病原性ARタンパク質の分解が促進された。

4. 転写調節異常も、干渉の標的となる。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の活性を阻害すると、ヒストンのアセチル化が増加し、遺伝子転写レベルが上昇する。HDAC阻害剤は、ポリグルタミン（PolyQ）疾患において治療的潜在性を有すると考えられている。ナトリウムブチレートは最初に発見されたHDAC阻害剤であり、ケネディ病マウスモデルに経口投与することで、神経組織におけるヒストンアセチル化が上昇し、モデルの症状および病理学的表現型が改善した^[8]。

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