母系遺伝性疾患：レーベル遺伝性視神経症（LHON）

レーベル遺伝性視神経症（LHON）は、突発性視力低下と呼ばれる遺伝性の視力低下です。片目または両目の痛みのない混濁やかすみで始まり、その後、鮮明度の低下や色覚の喪失へと悪化します。ご存知のように、遺伝性疾患の研究は、病因遺伝子がどの染色体にあるかを知ることから始まることが多いです。しかし、LHONは、その病因遺伝子がヒトの全染色体のどれにも存在しないという、非常に特殊な疾患です。今日は、この遺伝性希少疾患の謎を解き明かしていきましょう。

疾患概要

レーベル遺伝性視神経症（LHON）は、ミトコンドリアDNAの変異による母系遺伝性の視神経変性疾患であり、主に眼底に症状が現れます。1871年にドイツの眼科医Theodor Leber（1840-1917）により初めて報告されました。LHONはまれにしか発症せず、不完全浸透の特徴をもっています。ミトコンドリア遺伝子変異の保因者は発症しない場合があります。LHONの患者の男女比は約5：1で、明らかに男性に多い傾向があり、発症年齢は通常15～35歳です^[1]。

細胞内には、染色体のほかに、遺伝情報の一部を担う重要な小器官であるミトコンドリアが存在します。LHONの原因となるDNA変異は、ミトコンドリアDNA (mtDNA) に存在します。受精の際、精子はその核DNAのみを卵細胞内に持ち込み、それ以外の部分は外に残されます。従って、mtDNAの変異によって引き起こされるすべての病気は、母系（性）遺伝の特徴をもっています。

図1. 母系遺伝の特徴

病因と疫学

LHONの一般的なミトコンドリアDNA一次変異部位は11778G>A、3460G>A、14484T>Cであり、LHONの全変異の90%以上を占めています。これらの変異はミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの機能に影響を与え、ミトコンドリアでのATP合成の低下と活性酸素種（ROS）の産生を増加させ、神経節細胞のアポトーシスを引き起こす可能性があります。上記の一次変異部位に加え、mtDNA上の二次変異部位はこれまでに50箇所以上発見されています。遺伝子や変異の違いにより、その浸透度や重症度は様々です。さらに、核遺伝子の変異、環境因子、ミトコンドリアDNAのハプロタイプがすべてこの病気に関与していると考えられます。

図2. ミトコンドリアとmtDNA

LHONの有病率は北東イングランドで1/27,000、欧州の人口ベース調査では1/45,000でした。アジアでは、発症率は約1.18/10000で、m.11778G>A変異が全体の約87％-92.9％を占め、中国では約90％です。つまり、中国ではm.11778G>A変異を持つLHON患者が約 15 万人存在することになります^[2]。

LHONの臨床症状および病期分類

LHONの臨床症状

LHONの症状は、通常数週間から数ヶ月の間隔で両眼に連続して出現する無痛性視力障害です。発症初期には眼底検査で視神経乳頭浮腫、毛細血管拡張、網膜周囲血管のループ/コイル化（微小血管症）など見られます。進行期では、視神経乳頭浮腫や毛細血管拡張が治まり、やがて視神経乳頭の側頭部あるいは全周に萎縮性変化が見られるようになります。LHONの患者様の症状のほとんどは眼球にのみ現れますが、少数の患者様では他の器官も侵され、知的障害、てんかん、聴覚障害、ジストニアなどの症状を示します。

LHONの臨床病期分類

欧米の専門家グループは、LHONの臨床病期を、病歴、最高矯正視力、視野、その他の視機能指標を組み合わせ、無症候期、亜急性期、動的期、慢性期という様々な段階（ステージ）の光干渉断層計（OCT）画像を評価することで再定義しています。

無症候期
無症状者（キャリア）の眼科検査では、異常が認められない場合もありますが、視神経乳頭腫脹や毛細血管拡張を伴う眼底変化や、OCTで観察される下神経線維層や側頭神経線維層の肥厚を認めることがあります。

亜急性期
新しい臨床病期は、発症から1年未満の症例を亜急性期と動態期に細分化し、LHON患者の各段階での変化をより適切に表現するものです^[3]。発症から6ヵ月未満の患者は亜急性期と呼ばれます。この時期、視力は急速に低下し、4～6ヶ月で安定します。視野検査で中心暗点が認められ、徐々に拡大していきます。

動的期
発症後6ヶ月から1年間が動的期です。この時期には視力に大きな変化がないこともありますが、視場検査やOCT画像から障害が進行していることがわかり、通常は症状が現れてから1年程度で停止し、プラトーに至ります。

慢性期
臨床症状発現から1年後に慢性期へ移行します。

上記の典型的な臨床病期の他に、緩徐進行型、小児期発症型、晩期発症型などの亜型が知られています^[4]。

図3. LHON患者の眼底解析 （A)眼底写真（正常な視神経乳頭）、(B)眼底写真（視神経乳頭充血/浮腫）、(C)眼底写真（側頭部視神経乳頭淡蒼）、(D)眼底写真（視神経乳頭淡蒼）、(E）亜急性期LHON患者における視神経細胞症状の割合、（F）動的期LHON患者における視神経細胞症状の割合、（G）慢性期LHON患者における視神経細胞症状の割合^[3] 

LHONの補助的検査

視覚誘発電位(VEP)

LHON患者の初期にはVEPに有意な変化がなく、進行すると、潜時遅延と振幅の減少が認められることがあります。

蛍光眼底造影（FFA)

FFAはLHONの診断に重要な役割を担っています。急性期には、視神経乳頭の充血、末梢の毛細血管拡張や迷走、神経線維層の腫脹症状が見られますが、FFAではフルオレセイン漏出は認められません。慢性期には、FFAにより視神経乳頭の変色や蒼白が観察され、進行期には視神経萎縮が生じます^[5]。

図4. 急性期LHONのFFA視床とその周辺にフルオレセイン漏出は見られない^[4]

光干渉断層撮影（OCT）

OCT画像は、すべてのステージのLHON患者の網膜神経線維層（RNFL）の厚さを示すことができます。いくつかの研究では、無症候期にあるLHON患者のRNFLは対照群より薄いことが示されています。LHONのRNFLは初期には肥厚し、進行すると著しく薄くなります。側頭神経線維が最初にかつ最も重篤に侵されますが、進行した病期でも一部の鼻腔神経線維は侵されないようで、視神経線維のびまん性障害は女性よりも男性でより顕著に見られます。進行期にある患者でも視力回復されている場合、RNFLの厚さがある程度保たれることもあります。

視野(VF)

LHON患者の視場検査では、通常、中心暗点または傍中心暗点が見られます。疾患の進行に伴い、視野欠損は周辺に拡大します^[6]。

磁気共鳴画像装置（MRI）

MRIでのLHON患者の視神経所見に、定説はありません。視神経路と外側膝状体T2亢進と視神経と視交叉の増強が認められることがあります。他の神経症状がある場合は、頭蓋画像検査が必要です。また、多発性硬化症に類似した灰白質病変を発症する患者もおり、非特異的な白質変化として現れることもあります^[7]。

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