前臨床データがセマグルチドのMASH治療における有効性を裏付け

はじめに：代謝疾患に対するターゲット遺伝子編集治療法

世界的な代謝疾患の拡大が続く中、ターゲット遺伝子編集は、当初の糖尿病治療用途を超えて、画期的な治療薬として注目を集めています。さらに、この技術はバイオ医薬品企業にとって最も収益性の高い投資分野の一つとなっています。ターゲット遺伝子編集市場は2031年までに約560億ドルに達すると予測されており、^[2] 製薬研究者は、特に代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）に対して、この化合物群の有効性を検証するための取り組みを強化しています。MASHは世界中で数百万人が罹患しており、治療法が限られている疾患です。

市場成長と臨床的意義

本記事では、Cyagenが開発した先進的な前臨床MASHマウスモデルが、ターゲット遺伝子編集治療法の応用をどのように重要かつ効果的に検証しているかを紹介します。臨床的に関連性の高い動物モデルにおけるセマグルチドの厳密な薬理動態的評価を通じて、人間のMASH患者における最新の臨床的成果と一致する翻訳的研究の支援が可能であることを示します。

作用機序：ターゲット遺伝子編集が代謝障害を治療するメカニズム

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、血糖調節、脂質代謝、および多数の重要な生理機能において中心的な役割を果たすインクリチンホルモンです。GLP-1受容体（GLP-1R）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーの重要なメンバーであり、人間のさまざまな細胞表面に広く分布しており、内因性GLP-1および治療的介入の生物学的標的となっています。

ターゲット遺伝子編集は、内因性GLP-1の作用を模倣するように設計された医薬品であり、GLP-1受容体に結合して活性化します。近年、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）系薬剤は、その特異的な作用機序、優れた治療効果、広範な臨床応用可能性から、医療研究および新薬開発の注目分野となっています。^[1] FDAは、2型糖尿病（T2D）および肥満治療のための主要な薬剤として複数のターゲット遺伝子編集を承認しており、この技術はバイオ医薬品企業にとって最も収益性の高い投資分野の一つとして確立されています。

MASH治療におけるターゲット遺伝子編集使用の臨床的根拠

糖尿病および肥満は、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH/NASH）と関連しており、ターゲット遺伝子編集は有望な治療候補として位置づけられています。2024年第4四半期、ノボノルディスクは、セマグルチドがMASH患者に対して有効であるかどうかを評価した初期臨床試験の主要結果を発表しました。この第3相試験は、1,200名のMASH患者（中等度～重度の肝線維化、ステージ2または3）を対象に、最初の800名の患者に対して週1回2.4mgのセマグルチド投与を評価しました。

第3相セマグルチド試験の概要

試験は主要評価項目を達成しました。プラセボ群と比較して、セマグルチドは肝線維化の改善を有意に促進し、脂肪性肝炎の悪化を伴わなかったほか、肝線維化の悪化を伴わずに脂肪性肝炎の寛解を促進しました。72週後の評価では、セマグルチド群で肝線維化の改善が37.0％（プラセボ群：22.5％）に達し、脂肪性肝炎の寛解は62.9％（プラセボ群：34.1％）に達しました。^[3]

CyagenによるMASH用前臨床マウスモデル

本疾患の研究を支援するため、Cyagenの代謝プラットフォームは、人間のMASHの臨床的線維化特徴に類似した高脂肪食＋四塩化炭素（HFD+CCl4）誘導MASHマウスモデルを開発しました。このモデルの治療標的の有効性および臨床的翻訳可能性は、Resmetiromおよびセマグルチド（ターゲット遺伝子編集）の投与によって検証されています。本稿では、マウスMASHモデルにおけるセマグルチドの薬理動態的評価について紹介します。

モデル設計：HFD+CCl4誘導肝線維化

C57BL/6マウスに60％高脂肪食（HFD）を12～16週間与えることで、食餌誘導肥満（DIO）モデルを確立しました。このモデルは、肥満および高脂血症などの症状を示します。その後、6週間にわたりCCl4投与により肝線維化を誘導し、HFD+CCl4誘導MASHマウスモデルを構築しました。

セマグルチドおよびResmetiromによる検証

治療評価は、セマグルチドを皮下投与（週3回）により実施しました。評価項目には、体重・体組成、血液脂質レベル、病理学的解析が含まれ、セマグルチドは高脂血症、肝内脂質蓄積、および線維化表現型を有意に軽減することが明らかになりました。

HFD+CCl4誘導MASHマウスモデルにおけるセマグルチド効果の薬理動態的検証

マウスは12～16週間の高脂肪食（HFD）投与により、体重が45gを超える状態に達しました。その後、血液脂質レベルおよび体重に基づいて無作為に群に割り当てました。セマグルチド（30 nmol/kg）を週3回皮下投与し、6週間の投与期間中にCCl4を腹腔内投与（週2回）しました。

体組成解析の主要な結果

体重は2週間に1回測定しました。セマグルチドはマウスの体重および体脂肪量を有意に低下させました。データは平均値±標準誤差で示し、n=5。*P<0.05、P<0.01、*P<0.001は、正常食対照群と比較；#P<0.05、##P<0.01、###P<0.001は、高脂肪食＋CCl4群と比較。一元配置分散分析（one-way ANOVA）による解析。

脂質および肝重量の結果

組織病理学的所見（H&E染色、Sirius Red染色）

研究終了時に肝組織を採取し、組織病理学的解析を行いました。DIOモデル群と比較して、セマグルチドは肝細胞の空胞化および脂肪変性を軽減しました。総合スコア評価により、セマグルチド投与群はDIO群およびDIO+CCl4群と比較して、非アルコール性脂肪肝疾患活動度スコア（NAS）を有意に低下させました。

黄色の矢印：脂肪変性、青色の矢印：肝細胞の空胞化、赤色の矢印：肝組織内の異なる部位におけるリンパ球浸潤、緑色の矢印：中心静脈および門脈における静脈充血、茶色の矢印：偶発的な線維芽細胞増殖。データは平均値±標準誤差で示し、n=5。*P<0.05、P<0.01、*P<0.001は、正常食対照群と比較；#P<0.05、##P<0.01、###P<0.001は、高脂肪食＋CCl4群と比較。一元配置分散分析（one-way ANOVA）による解析。

前臨床MASHモデルにおける治療効果の要約

12～16週間の高脂肪食（HFD）投与により誘導されたDIOマウスは、通常食を維持したマウスと比較して、体重および肝重量が有意に増加しました。DIO（HFD）マウスの血清中TC、HDL-C、LDL-Cのレベルも有意に上昇しており、MASHの症状を効果的に再現しました。特に、HFD+CCl4モデルはMASHマウスモデルの病理過程を加速・悪化させ、CCl4は誘導期間を短縮し、DIO/HFDマウスにおける肝線維化を悪化させました。セマグルチドはHFD+CCl4誘導MASHモデルに対して保護的および治療的効果を示し、脂肪変性および線維化を有意に軽減しました。

この検証されたモデルは、MASHに対する新規薬剤候補の治療効果および保護効果を評価する前臨床効果研究に広く利用されています。本研究結果は、ターゲット遺伝子編集であるセマグルチドがHFD+CCl4誘導MASHモデルにおいて、脂肪変性および線維化を有意に軽減する強力な保護的・治療的効果を発揮することを確認しており、人間臨床試験で観察された臨床的効果と一致しています。

Cyagenの代謝疾患研究ソリューション

本モデルが前臨床効果研究において成功裏に応用されたことを踏まえ、Cyagenの代謝プラットフォームは、高度な動物モデル開発技術および包括的な薬理動態評価システムを活用し、深層的な代謝疾患研究を支援しています。私たちは、肥満、肝疾患、糖尿病、動脈硬化、その他の代謝および心血管疾患に関する多数のマウスモデル、カスタムモデル開発サービス、および薬理動態評価プラットフォームを提供しています。

当チームは、信頼性の高い、再現性のあるデータを提供し、基礎疾患研究および前臨床薬物開発を支援することに尽力しており、最終的に治療薬開発のスケジュールを加速することを目指しています。関連サービスおよびカスタマイズ可能な研究ソリューションの詳細については、科学チームまでお問い合わせください。

代謝および心血管疾患研究用遺伝子編集モデル

代謝および心血管疾患研究用その他のモデル：自然発症型、誘導型、複合型、および手術モデル

参考文献

[1] Zheng, Z., Zong, Y., Ma, Y. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Sig Transduct Target Ther 9, 234 (2024).

[2] https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss

[3] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171971