サイアゲンの希少疾患メカニズム解明用 CEP290 マウスモデル
希少疾患とは、欧州連合においては一般人口の2,000人中1人未満に影響を及ぼす疾患として定義される。全世界で7,000種類程度の希少疾患が存在すると推定されている。発症率が低いとはいえ、アメリカ合衆国に暮らす希少疾患患者の総数は2,500万～3,000万人と推計されている。これらの数値は、個々の疾患は稀であるものの、希少疾患を有する人々の総数は非常に大きいことを示しており、希少疾患コミュニティに馴染みのない人々にとってはしばしば誤解されがちな事実である。[1]
Cyagenは希少疾患の研究を支援し、CEP290ノックアウトマウスを含む多様なマウス・ラットモデルを提供している。本記事では、CEP290遺伝子とその関連希少疾患について焦点を当て、関心を持つ研究者が科学文献および知識の蓄積をさらに進める手助けとなることを目的としている。
CEP290遺伝子の概要
CEP290（Centrosomal Protein 290）は、タンパク質コード遺伝子であり、小胞体の形成および小胞体輸送に関与する中心体タンパク質をコードする。この遺伝子は、13個の予測されるヘリカルドメイン、SMC染色体分配ATPアーゼと相同性を示す領域、6つのKIDモチーフ、3つのトロポミオシン相同領域、およびATP/GTP結合モチーフAを有するタンパク質をコードする。このタンパク質は中心体および小胞体に局在し、N-グリコシル化、チロシン硫酸化、リン酸化、N-ミリスチロイル化、アミド化の修飾部位を有する。この遺伝子の変異は、ジューベルト症候群およびネフロンオフィシスと関連している。このタンパク質に対する抗体の存在は、いくつかの種類のがんと関連している。
CEP290遺伝子関連の希少疾患
レーバー先天性アマウローシス（LCA）
レーバー先天性アマウローシス（LCA）は、遺伝性小児失明の最も一般的な原因であり、世界中で約10万人に3人の子どもがこの疾患に罹患しているとされている。[4]
LCAの症状は生後数年以内に現れ、著しい視力低下および失明を引き起こすことがある。
主な症状には以下が含まれる：
- 著しい視力低下
- 急速な不随意眼球運動
- 光受容細胞の喪失により測定不能な視網膜電位（ERG）活動
この疾患の最も一般的な形態であるLCA10は、全LCA患者の約20～30％を占めている。LCA10はCEP290遺伝子の変異によって引き起こされ、現在のところ治療法は存在しない。
LCAへの希望の光
2019年、Maederらは、LCA10の主要原因となるCEP290遺伝子のIVS26変異によって生じる異常なスプライスドナー部位を除去し、正常なCEP290発現を回復することを目的とした実験的ゲノム編集医薬品「EDIT-101」を開発した。研究では、人間のCEP290 IVS26ノックインマウスモデルに亜網膜内投与を行った結果、迅速かつ持続的なCEP290遺伝子編集が確認された。また、類似した非ヒト霊長類モデルにおいても、治療的閾値に達するレベルでの有効な遺伝子編集が示された。[6]
初期のEDIT-101臨床結果では、良好な安全性と臨床効果の兆しが示された。Editasは、小児中期投与群の投与を2022年上半期までに完了する予定であり、小児高用量群の投与を今年中に開始する予定である。
いずれにせよ、遺伝子治療は希少遺伝性疾患に希望をもたらすものである。EDIT-101の今後の成績を注目していこう。
ジューベルト症候群（JBTS）
ジューベルト症候群は、脳幹および後頭部の脳形成異常を特徴とする神経発達障害であり、軸方向MRIで特徴的な「歯形」像が観察される。
主な臨床症状には低筋緊張、頻呼吸／呼吸停止、共鳴不全、眼球運動不能、および程度の異なる発達遅滞が含まれる。また、一部の患者には網膜変性、脈絡膜網膜欠損、肝腎線維嚢胞症、多指症が合併する。
ジューベルト症候群への希望の光
現在、ジューベルト症候群に対する精密医療は、研究試験（治験）の一部としてのみ利用可能である。遺伝子治療は、網膜変性の特定タイプに対して、網膜に直接遺伝子発現ベクターを投与することで視機能の改善が報告されている。今後の臨床試験では、LCAおよびジューベルト症候群の主要な原因であるCEP290遺伝子をターゲットにすることが予想される。あるいは、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、異常なスプライシングを遮断するか、有害な変異を有するエクソンをスキップさせることで遺伝子機能を強化する。これらの治療法はジューベルト症候群に対してはまだ初期段階にあるが、脊髄性筋萎縮症（SMA）など他の疾患においてヒトに使用された実績がある。今後、ジューベルト症候群で障害を受ける特定の経路を標的とする薬剤が開発されれば有益となる可能性があるが、その研究もまだ初期段階にある。
Cyagenが提供できる支援
過去1年間、Cyagenは希少疾患研究コミュニティを支援するための教育リソースおよびイニシアチブの開発に注力してきた。精密な動物モデルの開発を進めるための研究開発（R&D）を支援するため、2021年1四半期に「希少疾患モデル共同研究プログラム」を開始した。このプログラムを通じて、次世代の動物モデルの開発ニーズを明らかにし、研究分野の前進に貢献する希少疾患研究者コミュニティの構築を目指している。
参考文献
[1] 希少疾患に関するよくある質問 https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/pages/31/faqs-about-rare-diseases
[2] Coppieters F, Lefever S, Leroy BP, De Baere E. CEP290, a gene with many faces: mutation overview and presentation of CEP290base. Hum Mutat. 2010 Oct;31(10):1097-108. doi: 10.1002/humu.21337. PMID: 20690115.
[3] CEP290遺伝子情報および配列相同性アラインメント https://rddc.tsinghua-gd.org/details/gene?gene=2VRlB2
[4] den Hollander AI, Koenekoop RK, Yzer S, Lopez I, Arends ML, Voesenek KE, Zonneveld MN, Strom TM, Meitinger T, Brunner HG, Hoyng CB, van den Born LI, Rohrschneider K, Cremers FP. Mutations in the CEP290 (NPHP6) gene are a frequent cause of Leber congenital amaurosis. Am J Hum Genet. 2006 Sep;79(3):556-61. doi: 10.1086/507318. Epub 2006 Jul 11. PMID: 16909394; PMCID: PMC1559533.
[5] LCA10発症に寄与するCEP290遺伝子の変異タイプ https://rddc.tsinghua-gd.org/details/disease?disease=x0kljG
[6] Maeder ML, Stefanidakis M, Wilson CJ, Baral R, Barrera LA, Bounoutas GS, Bumcrot D, Chao H, Ciulla DM, DaSilva JA, Dass A, Dhanapal V, Fennell TJ, Friedland AE, Giannoukos G, Gloskowski SW, Glucksmann A, Gotta GM, Jayaram H, Haskett SJ, Hopkins B, Horng JE, Joshi S, Marco E, Mepani R, Reyon D, Ta T, Tabbaa DG, Samuelsson SJ, Shen S, Skor MN, Stetkiewicz P, Wang T, Yudkoff C, Myer VE, Albright CF, Jiang H. Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10
