OX40ノックアウトモデルががん免疫療法の進展を支える
免疫チェックポイント分子（ICP）とは、免疫細胞が免疫応答の持続性を調節・制御するためのシグナル分子群を指す。免疫チェックポイントシグナル経路は、抑制性経路と刺激性経路から構成され、自己対耐性の維持と免疫応答の支援を担っている。免疫応答の効果は、共刺激信号と共抑制信号の微妙なバランスによって決定される。抗原提示MHC（主要組織適合性複合体）/ペプチド複合体とT細胞受容体（TCR）の相互作用によって誘導されるシグナル伝達は、T細胞活性化の前提条件ではあるが、T細胞応答を開始するには十分ではない。T細胞の最適な活性化、増殖および分化には、さらに共刺激分子によるシグナル伝達が不可欠である。これらの分子は主に2つのカテゴリーに分類される：免疫グロブリンスーパファミリー（IgSF）と腫瘍壊死因子受容体スーパファミリー（TNFRSF）。腫瘍壊死因子受容体スーパファミリー4（TNFRSF4）は、抗原提示細胞の活性化後にのみ発現する。また、OX40受容体またはCD134として知られている。
腫瘍壊死因子受容体スーパファミリー4（TNFRSF4）の概要
背景情報：TNFRSF4遺伝子の詳細
TNFRSF4の別名：腫瘍壊死因子受容体スーパファミリーメンバー4、腫瘍壊死因子受容体スーパファミリーメンバー4、TAX転写活性化グリコタンパク質1受容体、CD134、CD134抗原、OX40、OX40L受容体、ACT35抗原、リンホイド活性化抗原ACT35、IMD16など。
関連疾患：免疫不全症16型および急性GVHD（移植片対宿主病）
OX40受容体の発現と機能
OX40受容体は、CD4+、CD8+ T細胞およびその他のリンホイド細胞および非リンホイド細胞の完全な活性化後にのみ発現する。OX40受容体は、活性化後72時間以降の免疫応答の維持において重要であり、OX40LがOX40受容体を介してT細胞に結合することで、T細胞の生存率を向上させるとともに、サイトカイン産生を増加させる。
OX40ノックアウトマウスモデルに関する研究
OX40ノックアウト（KO）マウスモデルを用いた研究は限定的であるが、体内での分子機能の解明に寄与している。2008年の研究9では、OX40/TNFRSF4ノックアウトマウスにおいて、この受容体がCD4+ T細胞応答およびT細胞依存性B細胞の増殖と分化に関与していることが示された。OX40は細胞周期進行（例：サービビン）および抗アポトーシス（例：Bcl-2、Bcl-xl、Bfl-1）特性を有するタンパク質の発現を誘導することが明らかになった。さらに、OX40受容体は、アダプター蛋白TRAF2およびTRAF5と相互作用することでNF-κBを活性化することが示されている。
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免疫療法アプローチ：免疫チェックポイント阻害剤（ICB）を標的とする治療法
免疫チェックポイント阻害剤（ICB）を標的とする免疫療法において、抗細胞毒性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）療法に関する有望な証拠が得られている。データから、抗CTLA-4療法は、Fcγ受容体を発現するマクロファージによって腫瘍微小環境（TME）内の制御性T細胞（Treg）を選択的に除去することが示された。これは、ターゲット遺伝子編集指向抗体がTME内のOX40+ Tregを除去しつつ、受容体を発現する効果的T細胞を減少させない可能性を示唆している。さらに、OX40共刺激は、FOXP3遺伝子発現（Treg分化に不可欠）の抑制を、2つの独立したメカニズムにより引き起こすことが示された：AKT-哺乳類ターゲットのラパマイシン（mTOR）経路の活性化および活性化プロテイン1（AP-1）転写因子BATFおよびBATF3の発現促進。前臨床研究では、抗OX40モノクローナル抗体（mAb）投与後に腫瘍浸潤Treg細胞におけるIL-10産生が減少し、樹状細胞（DC）の成熟が促進された。これは、転写因子インターフェロン調節因子mRNA発現の低下によって引き起こられたと考えられる。したがって、抗OX40は、骨髄性細胞の蓄積および先天的および獲得的免疫の発展を促進する許容的な免疫状態を創出する。これは、抗OX40の抗腫瘍効果に重要なステップである。
薬剤開発－OX40を標的とする治療
共刺激受容体および経路は、T細胞シグナルを調整し、腫瘍に対する免疫応答を強化するために標的とされる。in vitroの結果に基づき、OX40シグナルを刺激する多くの薬剤が開発されている。具体的には、OX40特異的アゴニスト抗体、OX40L-Fc融合タンパク質、OX40L mRNAをトランスフェクションした樹状細胞、表面にOX40Lを発現するように遺伝子操作された腫瘍細胞などが挙げられる。以下の表1は、OX40を標的とする薬剤の例を示している。
結論－今後の課題と併用免疫療法
多数の前臨床腫瘍モデルにおいて、OX40に対する免疫細胞調節および抗腫瘍活性が確認されている。抗OX40と抗CTLA-4の併用療法は、CD4+およびCD8+ T細胞の増殖および活性を顕著に増加させ、単剤療法と比較して優れた効果を示す。OX40標的療法は腫瘍負荷マウスにおいて優れた結果を示しているが、初期の臨床データでは、ヒトにおける単剤療法としての有効性は限定的である。しかし、OX40刺激を、抗プログラムドセルデス1（PD-1）/プログラムドセルデスリガンド1（PD-L1）を標的とする免疫療法と併用することは、有望な戦略である。今後、異なる抗がん剤とOX40標的療法の組み合わせが臨床研究で検証されることを期待しており、より多くの患者に効果的な治療法が提供されることを願っている。
参考文献
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