パーキンソン病関連遺伝子 PRKN の機能的解明

背景情報 - PRKN遺伝子

PRKN遺伝子研究の概要

PRKN遺伝子によってコードされるパーキンは、長さ138万bpというヒトで最大級の遺伝子の一つである。マウスおよびラットのPrkn遺伝子も長さ約120万bpである。ヒトのパーキンタンパク質は、465アミノ酸からなるE3ユビキチンリガーゼであり、ターゲットタンパク質に「分子の死のキス」とも称されるユビキチンを付加し、プロテアソームによる認識と分解を促進する役割を担う。ヒトのPRKNタンパク質はマウスおよびラットのタンパク質と長さにほとんど差がないが、PRKNの主要なRNA産物は大きく異なる。ヒトの主要トランスクリプトの長さはラットの約2.7倍である。一方で、タンパク質のアミノ酸数はこれらの種間で概ね同一である。

PRKNはパーキンソン病（PD）の劣性遺伝子である。すなわち、PDが発症するのは、遺伝子が劣性ホモ接合状態である場合に限られる。図1は、パーキンタンパク質の構造および変異の種類を示している。左側から順に、ユビキチン結合領域（UBL）、リンク領域（Linker）、リングフィンガードメイン0（RING0）、典型的なRBR構造（RING1-IBR-RING2）が配置されており、REP構造には多数のシステインが存在する。

図1：集団内におけるヒトの変異部位。赤は病原性変異部位、黒は機能的影響が不明な部位を示す。DOI: 10.3233/JPD-160989。

図2：パーキンのパーキンソン病およびがんにおける役割。DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1

正常な状態では、パーキン（PARK2）はサイクリンEなどのタンパク質にユビキチンを付加し、プロテアソームによる分解を誘導する。しかし、遺伝子のコード領域に変異が生じるとタンパク質に異常が生じ、ユビキチン化機能が失われる。その結果、一部のサイクリンおよびその他の機能タンパク質が蓄積する。さらに、有糸分裂状態の細胞では異常な増殖を引き起こし、無糸分裂状態の神経細胞ではアポトーシスが誘導される可能性がある（図3）。

図3：DOI: 10.1007/s12035-018-0879-1より引用

PRKN遺伝子のヒト組織における発現

図4：ヒトおよびマウスにおけるPRKN遺伝子のmRNA相対発現。この遺伝子は脳組織および精巣での発現が他の組織に比べて顕著に高い。また、ヒトの心臓および腎臓でも高い発現が認められ、かつて研究対象とされていた脳組織よりも高い発現レベルを示す。ヒト副腎での発現は平均値を上回っている（発現量は直接のRPKM値ではなく、正規化された相対値で示されている。この比較は同一種間でのみ有効であり、マウスとヒト間の比較は不可）。出典：NCBI。

1990年代にパーキンソン病の最初の病原遺伝子が同定されて以来、遺伝的要因がPDの発症に与える影響がますます重視されるようになっている。

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参考文献

1. Wahabi, K., Perwez, A. & Rizvi, M.A. Parkin in Parkinson’s Disease and Cancer: a Double-Edged Sword. Mol Neurobiol 55, 6788–6800 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-018-0879-1.

2. Truban, Dominika et al. ‘PINK1, Parkin, and Mitochondrial Quality Control: What Can We Learn About Parkinson’s Disease Pathobiology?’ 1 Jan. 2017 : 13 – 29.

3. Auluck PK, Caraveo G, Lindquist S. α-Synuclein: membrane interactions and toxicity in McGregor MM, Nelson AB. Circuit Mechanisms of Parkinson's Disease. Neuron. 2019;101(6):1042-1056.