代謝遺伝子療法におけるrAAVの役割の拡大

フェニルケトン尿症（PKU）

フェニルケトン尿症（PKU）は、常染色体劣性遺伝性疾患であり、血液中におけるフェニルアラニンの濃度上昇を特徴とする。主な症状はアミノ酸代謝異常で、遺伝性代謝疾患の中でも比較的頻度が高い。これはフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PHA）遺伝子の欠損によって引き起こされる。PHA遺伝子の異常により、フェニルアラニンがチロシンに変換されず、その結果、フェニルアラニンおよびそのケト酸が蓄積して尿中に排泄され、特有の悪臭を呈する。新生児では、血液中のフェニルアラニンの蓄積が脳に損傷を与え、神経発達遅滞を引き起こすことがある。

現在、世界中の多くの企業および研究機関が、rAAVベクターを用いて病原遺伝子に干渉する遺伝子療法の開発に取り組んでいる。その中でも、米国上場企業であるBiomarinは、PKUに対する遺伝子療法アプローチにおいてリーディングな立場にある。フェニルケトン尿症治療用のAAV媒介遺伝子療法薬BMN 307は、現在、第I/II相臨床試験の段階にある。

グリコーゲン蓄積症（GSD）

グリコーゲン蓄積症（GSD）は、グリコーゲン代謝に関与する酵素の欠損によって引き起こされる先天性遺伝性疾患であり、体内のさまざまな臓器および組織にグリコーゲンが過剰に蓄積する特徴を持つ。主に肝臓および筋肉に影響を及ぼす。GSD I型はグルコース-6-リンファターゼ（G6Pase）系の欠損によって引き起こされる。GSD Ia型は、グルコース-6-リンファターゼをコードするG6PC遺伝子の変異に起因する。GSD Ib型は、グルコース-6-リン酸トランスポーター欠損症とも呼ばれ、SLC37A4遺伝子の変異およびそのコードするトランスポーター酵素の異常が原因である。GSD II型は、パーム病として知られ、酸性α-グルコシダーゼ（GAA）遺伝子の変異によって引き起こされる。

代謝疾患の中でも、グリコーゲン蓄積症に対するrAAVを用いた臨床試験の数が最も多く、世界で10件の臨床試験が実施されている。これは、病態遺伝子が明確であり、致死率および障害率が高いことから、その背景にある。

ムコポリサッカライドーシス（MPS）

ムコポリサッカライドーシス（MPS）は、遺伝性リソソーム蓄積症の一群である。MPS患者では、特定のリソソーム酵素の欠損または機能不全により、特定の複雑炭水化物（ムコポリサッカライドまたはグリコサミノグリカン）が体内に異常に蓄積する。MPSは7つの型に分類され、その中でMPS II（ハンター症候群）が最も一般的であり、患者の半数以上を占める。MPS IIの症状には、反復性中耳炎、肝脾腫大、知的障害が含まれる。

ウィルソン病

ウィルソン病（肝線条体変性症、進行性線条体変性症とも呼ばれる）は、常染色体劣性遺伝性疾患である。ATP7B遺伝子の変異がウィルソン病の原因であり、この遺伝子変異により体が余剰な銅を排出できなくなる。主な症状は肝硬変および基底核損傷を主とする脳変性である。

現在、世界でウィルソン病に対するrAAVを用いた臨床試験が3件実施されている。2021年8月12日、Vivet TherapeuticsとPfizer Incは、ウィルソン病治療用の臨床段階遺伝子療法VTX-801について、米国食品医薬品局（FDA）からファストトラック指定が付与されたと発表した。VTX-801は、成人患者における単回静脈内投与の安全性、耐容性および薬物動態を評価するものである。

クリグラー・ナジャール症候群

クリグラー・ナジャール症候群は、希少な常染色体劣性遺伝性疾患であり、肝臓における非結合性ビリルビンのグルクロン酸抱合に必要な酵素であるUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼの欠如または活性低下を特徴とする。非結合性ビリルビンは子供の肝臓および脾臓に蓄積し、循環系に進入して、眼や皮膚などの他の組織にも蓄積する。これにより黄疸が生じ、最終的には神経および脳障害を引き起こす。

現在、クリグラー・ナジャール症候群に対する臨床試験は2件あり、Généthon社のGNT-0003およびAudentes社のAT342が該当する。

オルニチントランスカルバミルーゼ（OTC）欠損症

オルニチントランスカルバミルーゼ（OTC）欠損症は、希少なX連鎖性遺伝性疾患であり、オルニチントランスカルバミルーゼ（OTC）酵素の完全または部分的な欠損を特徴とする。OTCは、体内の窒素を分解・除去する過程である尿素回路にかかわる6つの酵素の一つである。オルニチントランスカルバミルーゼ遺伝子の変異により、酵素活性が低下または消失し、オルニチンとカルバモイルリン酸からシトリリンの生成が阻害され、結果として血液中におけるアンモニア濃度が異常に上昇する。小児の致死率は高く、精神症状および肝障害が主な症状である。

現在、世界でOTC欠損症に対するrAAVを用いた臨床試験が4件実施されている。

ファイブ病

ファイブ病（アンダーソン・ファイブ症候群）は、希少なX連鎖性劣性遺伝性疾患である。この疾患の原因は、GLA遺伝子の変異によりα-ガラクトシダーゼA（α-GalA）の欠損が生じることである。α-GalAの活性が部分的または完全に失われると、この酵素の基質であるグロボトリオシルセラミド（GL-3またはGb3）および関連するグリコスフィンゴリピッドが、人体のさまざまな臓器および組織に蓄積し、一連の臓器障害を引き起こす。

現在、世界でファイブ病に対するrAAVを用いた臨床試験が5件実施されている。米国上場企業であるSangamo Therapeuticsは、本疾患について第I/II相臨床試験を実施している。

概要

rAAVを用いた遺伝子療法が臨床試験中である代謝遺伝性疾患は他にも多数存在する。例えば、小児に発症する致死性疾患であるサンフィリッポB型症候群は、NaGluと呼ばれるタンパク質の欠損によって引き起こされる。uniQure社の本疾患に対する臨床試験は、すでに第III相に進んでいる。

さらに、ほとんどの天然AAVは肝臓に高い親和性を示すため、rAAVは多様な疾患の治療に有効な肝臓標的送達プラットフォームを提供している。遺伝性ヘモクロマトーシス（HH）は、鉄過剰症の代表的な遺伝性疾患であり、肝臓、心臓、膵臓などに鉄が蓄積する特徴を持つ。既に、門脈を介して肝臓に到達するrAAV5またはrAAV8ベクターに目的遺伝子FIXを搭載した投与後、HHの治療効果が報告されている。

遺伝子療法においてrAAVをベクターとして用いることは、代謝疾患において多様な利点を有し、効果的な治療を実現している。今後、技術の確立に伴い、さらに多くの遺伝子療法製品が市場承認され、毎年新たな製品が登場すると予想される。

参考文献

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