希少疾患の病原遺伝子 ― 脊髄性筋萎縮症研究におけるSMN1
脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy: SMA）は、脊髄における運動ニューロンの脱落を伴う遺伝性疾患であり、中枢神経系、末梢神経系、および随意筋運動に影響を及ぼします。脊髄性筋萎縮症の主要な病因遺伝子は survival of motor neuron 1（SMN1）遺伝子であり、その変異によりSMN運動ニューロンタンパク質が欠乏し、最終的にSMAの中で最も一般的な染色体5q関連SMAを引き起こします。
本稿では、SMN1の機能を概説するとともに、脊髄性筋萎縮症に対する標的型遺伝子治療におけるその役割を考察し、SMN1遺伝子研究に関する簡潔な知見を紹介します。
背景情報 – SMN1遺伝子
| 種 | ヒト | マウス | ラット |
|---|---|---|---|
| 染色体 | 5 | 13 | 2 |
| 全長（bp） | 28,075 | 14,494 | 11,048 |
| mRNA（nt） | 1,482 | 1,291 | 1,266 |
| エクソン数 | 10 | 11 | 9 |
| アミノ酸数 | 294 | 288 | 288 |
| 遺伝子ファミリー： SMN2、SMNDC1 | |||
| サイヤジェン（Cyagen）マウスモデル | |||
|---|---|---|---|
| ステータス | カスタム | カタログモデル | 生体マウス |
| ノックアウト（KO） | √ | √ | |
| 条件付きノックアウト（cKO） | √ | ||
SMN1遺伝子研究の概要
survival motor neuron gene 1（SMN1）およびそれによってコードされるSMN1タンパク質は、脊髄性筋萎縮症（SMA）の病態に関与しており、SMAは乳児死亡の遺伝学的原因として最も主要な疾患の一つです。SMN1の単一コピー不活化（無症候性キャリア）頻度は集団によって異なり、アジア人集団では約1/50と高頻度で認められ、全体としての発症率は出生1万例あたり1例程度と推定されています。SMN1タンパク質は、スプライソソーム複合体の必須構成要素である small nuclear ribonucleoproteins（snRNPs）の集合において触媒的役割を果たします。スプライソソームは pre-mRNA からイントロンを除去するスプライシング過程を担います。したがって、SMN1は pre-mRNA スプライシングにおいて重要な役割を果たすとともに、運動ニューロンの生存維持に不可欠です。
脊髄性筋萎縮症の病態機序 – SMN1およびSMN2遺伝子
ヒト survival of motor neuron（SMN）タンパク質は、相同性の高い2つのSMN遺伝子、すなわちSMN1およびSMN2から産生されます。SMN1遺伝子は第5染色体のテロメア側に位置し、転写後に完全長mRNAを産生します。一方、SMN2遺伝子はセントロメア側に位置し、機能的SMNタンパク質をわずかしか産生しません。SMN2遺伝子とSMN1遺伝子の間には、エクソンスプライシングエンハンサー領域における1塩基の違いが存在し、その結果、転写されたSMN2では第7エクソンが欠失し、短縮型SMNタンパク質がコードされます。この短縮型SMNタンパク質は機能を有さず、細胞内で速やかに分解されます。生理的条件下では、SMN2 mRNAの第7エクソンが一部保持される場合もあり、SMN2遺伝子はなお完全長mRNA転写産物の一部（10～15%）を産生し、機能的SMNタンパク質をコードします。研究により、SMA症例の95%はSMN1遺伝子変異に起因し、そのため患者では十分量の機能的SMNタンパク質を産生できないことが示されています。SMA発症時、体内のSMNタンパク質は主としてSMN2遺伝子由来となります。しかし、SMN2遺伝子が産生できる機能的SMNタンパク質量は、運動ニューロンの生存に必要な量のごく一部にすぎず、これがSMAで認められる運動ニューロン脱落の一因となります。
遺伝子治療アプローチ
近年、遺伝子治療は遺伝性疾患の治療において著しい進展を遂げています。実際には、研究者はゲノム解析およびプロテオーム解析を用いて原因遺伝子を同定し、その後 in vitro および in vivo 実験により標的遺伝子を検証します。この方法論により、これまで有効な治療選択肢に乏しかった疾患に対して、多くの高インパクトな遺伝子治療研究成果が報告され、治療法の開発が進んでいます。
遺伝子工学分野で15年以上の経験を有するサイヤジェン（Cyagen）は、遺伝子治療用途に向けて、数百件に及ぶカスタム動物モデルおよびウイルスパッケージングサービスを研究者に提供してきました。2020年末までに、サイヤジェン（Cyagen）の製品およびサービスは、Nature、Cell、Science などの権威ある査読付き学術誌において4,750報を超える論文で引用されています。遺伝子治療に関する専門性に基づき、サイヤジェン（Cyagen）は、品質保証付きの遺伝子改変動物モデルおよびウイルスパッケージングサービスを提供しており、これらのモデルの活用は遺伝子治療の臨床応用への橋渡しを促進すると考えられています。
希少疾患モデル共同研究プログラム
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参考文献：
1. Howell MD, Singh NN, Singh RN. Advances in therapeutic development for spinal muscular atrophy. Future Med Chem. 2014 Jun;6(9):1081-99. doi: 10.4155/fmc.14.63. PMID: 25068989; PMCID: PMC4356243.
2. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11. PMID: 21482919; PMCID: PMC3860273.
3. Chiu W, Hsun Y-H, Chang K-J, Yarmishyn AA, Hsiao Y-J, Chien Y, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. IJMS. 2020 Dec 16;21(24):9589.
4. https://www.mda.org/disease/spinal-muscular-atrophy
