モデル：SYNGAP1ハプロイノスフィシエンシーを用いたMRD5の理解

SYNGAP1遺伝子の概要

SYNGAP1（Synaptic Ras GTPase Activating Protein 1）は、タンパク質コード遺伝子である。SYNGAP1遺伝子は染色体6に位置し、SynGAPタンパク質の産生を担っている。このタンパク質は、神経細胞同士が情報を伝えるシナプスにおいて調節因子として機能する。SYNGAP1遺伝子の変異により、SynGAPタンパク質の産生量が不足する。適切な量のSynGAPタンパク質が存在しないと、シナプスにおける興奮性が亢進し、神経細胞間の情報伝達が困難になる。これが、SYNGAP1遺伝子変異を有する患者に見られる神経学的障害の多くを引き起こす原因となる。

SYNGAP1遺伝子関連の希少疾患

常染色体優性非症候性知的障害5型（MRD5）

MRD5（精神遅滞、常染色体優性5型）は、非症候性知的障害に分類される希少疾患である。MRD5はSYNGAP1遺伝子の変異によって引き起こされる疾患であり、主に中枢神経系に影響を及ぼす。発症は生後数年以内に顕著な中等度から重度の知的障害を特徴とする。一部の患者では、てんかんや自閉スペクトラム障害を合併する。報告例のほとんどは新生変異（de novo mutation）によるものであるが、常染色体優性遺伝の形で次世代に伝える可能性もある。治療は、各患者の症状に応じて個別に実施される。^[1][2][3]

MRD5の分子遺伝学

SYNGAP1遺伝子の機能喪失変異によるハプロインサフィシエンシー（ヘモインサフィシエンシー）が、本疾患の原因である。特に、前頭葉グルタミン酸性神経細胞の発達に障害を及ぼす可能性がある。変異の多くはタンパク質の切断を引き起こす（ノンセンス、フレームシフト、スプライス部位変異）が、少数のミスセンス変異も報告されている。これまで報告された変異には以下が含まれる：

• c.412A>T (p.Lys138*),
• c.1735C>T (p.Arg579*)およびc.2438delT (p.Leu813Argfs*23) ^[4],
• c.501-1G>A, c.2294+1G>A（エクソン13のスキッピングおよびGlu706LeufsTer38の早期終止）,
• c.1084T>C (p.Trp362Arg),
• c.1685C>T (p.Pro562Leu), ^[5]
• c.2212_2213del (p.Ser738*)（著者らにより病原性と推定）^[6],
• Trp267*およびArg143* ^[7]
• c.348C>A (p.Y116*) ^[8]

また、遺伝子全体の欠失例も報告されている^[9]。実際、MRD5は6p21.3微小欠失症候群（SYNGAP1を含む複数遺伝子の欠失を伴う）と臨床的に重複することがあり、遺伝子欠失によるハプロインサフィシエンシーが原因である可能性を裏付けている。SYNGAP1および複数遺伝子を含む欠失を有する患者でも、自閉スペクトラム障害を呈することがある^[10]。

図2. SYNGAP1ハプロインサフィシエンシーを示す患者の顔貌。患者1（7歳3か月、a）、患者2（8歳2か月、b）、患者3（7歳9か月、c）、患者4（3歳2か月、d）、患者5（8歳4か月、e）、患者6（12歳10か月、f）、患者7（5歳7か月、g）、患者8（8歳7か月、h）、患者9および10（8歳3か月、iおよびj）。最も共通する顔貌特徴は、やや下向きに傾いた楕円形の眼裂である。患者5（e）を除き、他はやや筋萎縮性の外見を呈し、口が開いた状態で下唇がやや膨らんでいる。患者1（a）、3（c）、4（d）、6（f）、7（g）、9（i）および10（j）は相対的に長い鼻を有する。患者2（b）、4（d）、5（e）、6（f）、7（g）、8（h）は、突出した耳垂を有する相対的に長い耳を示す。患者1（a）、6（f）、9（i）および10（j）は、やや陥没した眼を有するとされている。患者8（h）は眼瞼下垂を示す。患者6（f）は外傷により中央切歯が欠損している。本シリーズにおいて唯一の遺伝子全体欠失を有する患者7（g）は、外見において他の患者と著しく異なるとは考えていない^[9]。

Orphanetデータベースの情報によると、現在MRD5に対する臨床試験は実施されておらず、26件の研究プロジェクトが進行中である。

関連疾患

• ミオクロナス・アスタチックてんかん
• 非特異的早期発症てんかん脳症
• SYNGAP1関連発達・てんかん脳症

SYNGAP1遺伝子変異の代表的な症状

• 知的障害（軽度～重度）
• 低筋緊張（筋力低下）
• 全般的発達遅滞
• てんかん（微細な瞼のふるえ、短時間のけいれん、見つめつらし発作、落床発作）
• 感覚統合障害
• 大運動および細運動の発達遅滞
• 運動失調（協調運動障害）
• 言語発達遅滞／構音障害（軽度～重度）
• 自閉スペクトラム障害
• 睡眠および行動障害
• 視覚異常

参考文献

1. Berryer MH, Hamdan FF, Klitten LL, Møller RS, Carmant L, Schwartzentruber J, Patry L, Dobrzeniecka S, Rochefort D, Neugnot-Cerioli M, Lacaille JC, Niu Z, Eng CM, Yang Y, Palardy S, Belhumeur C, Rouleau GA, Tommerup N, Immken L, Beauchamp MH, Patel GS, Majewski J, Tarnopolsky MA, Scheffzek K, Hjalgrim H, Michaud JL, Di Cristo G. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haploinsufficiency. Hum Mutat. 2013 Feb;34(2):385-94. doi: 10.1002/humu.22248. Epub 2012 Dec 12. PMID: 23161826.
2. Hamdan FF, Daoud H, Piton A, Gauthier J, Dobrzeniecka S, Krebs MO, Joober R, Lacaille JC, Nadeau A, Milunsky JM, Wang Z, Carmant L, Mottron L, Beauchamp MH, Rouleau GA, Michaud JL. De novo SYNGAP1 mutations in nonsyndromic intellectual disability and autism. Biol Psychiatry. 2011 May 1;69(9):898-901. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.11.015. Epub 2011 Jan 15. PMID: 21237447.
3. Hamdan FF, Gauthier J, Spiegelman D, Noreau A, Yang Y, Pellerin S, Dobrzeniecka S, Côté M, Perreau-Linck E, Carmant L, D'Anjou G, Fombonne E, Addington AM, Rapoport JL, Delisi LE, Krebs MO, Mouaffak F, Joober R, Mottron L, Drapeau P, Marineau C, Lafrenière RG, Lacaille JC, Rouleau GA, Michaud JL; Synapse to Disease Group. Mutations in SYNGAP1 in autosomal nonsyndromic mental retardation. N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):599-605. doi: 10.1056/NEJMoa0805392. Erratum in: N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1814. Perreault-Linck, Elizabeth [corrected to Perreau-Linck, Elizabeth]. PMID: 19196676; PMCID: PMC2925262.
4. Hamdan FF, Gauthier J, Araki Y, Lin DT, Yoshizawa Y, Higashi K, Park AR, Spiegelman D, Dobrzeniecka S, Piton A, Tomitori H, Daoud H, Massicotte C, Henrion E, Diallo O; S2D Group, Shekarabi M, Marineau C, Shevell M, Maranda B, Mitchell G, Nadeau A, D'Anjou G, Vanasse M, Srour M, Lafrenière RG, Drapeau P, Lacaille JC, Kim E, Lee JR, Igarashi K, Huganir RL, Rouleau GA, Michaud JL. Excess of de novo deleterious mutations in genes associated with glutamatergic systems in nonsyndromic intellectual disability. Am J Hum Genet. 2011 Mar 11;88(3):306-16. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.02.001. Epub 2011 Mar 3. Erratum in: Am J Hum Genet. 2011 Apr 8;88(4):516. PMID: 21376300; PMCID: PMC3059427.
5. Berryer MH, Hamdan FF, Klitten LL, Møller RS, Carmant L, Schwartzentruber J, Patry L, Dobrzeniecka S, Rochefort D, Neugnot-Cerioli M, Lacaille JC, Niu Z, Eng CM, Yang Y, Palardy S, Belhumeur C, Rouleau GA, Tommerup N, Immken L, Beauchamp MH, Patel GS, Majewski J, Tarnopolsky MA, Scheffzek K, Hjalgrim H, Michaud JL, Di Cristo G. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haploinsufficiency. Hum Mutat. 2013 Feb;34(2):385-94. doi: 10.1002/humu.22248. Epub 2012 Dec 12. PMID: 23161826.
6. Volk A, Conboy E, Wical B, Patterson M, Kirmani S. Whole-Exome Sequencing in the Clinic: Lessons from Six Consecutive Cases from the Clinician's Perspective. Mol Syndromol. 2015 Feb;6(1):23-31. doi: 10.1159/000371598. Epub 2015 Feb 3. PMID: 25852444; PMCID: PMC4369115.
7. Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC, McMahon JM, O'Roak BJ, Cook J, Khan A, Dorschner MO, Weaver M, Calvert S, Malone S, Wallace G, Stanley T, Bye AM, Bleasel A, Howell KB, Kivity S, Mackay MT, Rodriguez-Casero V, Webster R, Korczyn A, Afawi Z, Zelnick N, Lerman-Sagie T, Lev D, Møller RS, Gill D, Andrade DM, Freeman JL, Sadleir LG, Shendure J, Berkovic SF, Scheffer IE, Mefford HC. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet. 2013 Jul;45(7):825-30. doi: 10.1038/ng.2646. Epub 2013 May 26. PMID: 23708187; PMCID: PMC3704157.
8. von Stülpnagel C, Funke C, Haberl C, Hörtnagel K, Jüngling J, Weber YG, Staudt M, Kluger G. SYNGAP1 Mutation in Focal and Generalized Epilepsy: A Literature Overview and A Case Report with Special Aspects of the EEG. Neuropediatrics. 2015 Aug;46(4):287-91. doi: 10.1055/s-0035-1554098. Epub 2015 Jun 25. PMID: 26110312.
9. Parker MJ, Fryer AE, Shears DJ, Lachlan KL, McKee SA, Magee AC, Mohammed S, Vasudevan PC, Park SM, Benoit V, Lederer D, Maystadt I, Study D, FitzPatrick DR. De novo, heterozygous, loss-of-function mutations in SYNGAP1 cause a syndromic form of intellectual disability. Am J Med Genet A. 2015 Oct;167A(10):2231-7. doi: 10.1002/ajmg.a.37189. Epub 2015 Jun 15. PMID: 26079862; PMCID: PMC4744742.
10. Cook EH Jr. De novo autosomal dominant mutation in SYNGAP1. Autism Res. 2011 Apr;4(2):155-6. doi: 10.1002/aur.198. PMID: 21480541.
11. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=101685