ハイブリドーマからCAR-Tへ：抗体療法の最新動向

治療用抗体の開発史

19世紀後半、研究者は動物由来の破傷風毒素に対する抗血清が抗菌作用を示すことを初めて確認した。この発見は、抗菌感染症研究における新たなアプローチを示した。これにより、1901年にドイツの微生物学者ベーリングが生理学・医学ノーベル賞を受賞した。1975年、ハイブリドーマ技術の成功により、ハイブリドーマ細胞を用いてモノクローナル抗体を無限に生産することが可能となった。この技術の確立は、治療用抗体薬の研究開発に大きな関心を呼び起こした。

1986年、FDAにより承認された最初のマウス由来抗CD3抗体（オルトクロール OKT3）は、急性移植拒絶反応の予防に用いられた。しかし、高い毒性と短い半減期のため、2011年に市場から撤退した。

1994年、血小板凝集抑制を目的とした心血管疾患治療に用いられる最初のキメラ抗体（抗GPIIb/IIIa抗原結合断（Fab）抗体）が承認された。このキメラ抗体は、マウス抗体の可変領域とヒト抗体の定常領域を組み合わせて開発された。1997年には、非ホジキンリンパ腫治療を目的とした最初のキメラ抗体（抗CD20抗体）が承認された。

1997年、最初のヒューマナイズド抗IL-2受容体抗体が承認され、移植拒絶反応の予防に用いられた。ヒューマナイズド抗体の成功開発により、がんや自己免疫疾患に対する抗体薬の治療が可能となった。1998年には、HER2陽性転移性乳がんおよび胃食道接合部腺癌の治療に用いられるヒューマナイズド抗HER2抗体「ヘセプチン」が承認された。

2002年、ページ・ディスプレイ技術を用いて構築された最初の完全ヒト抗体（抗腫瘍壊死因子α（TNF-α）抗体）が承認された。この抗体は主にリウマチ性関節炎の治療に用いられ、臨床応用は強直性脊椎炎、乾癬、炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎へと拡大された。2006年には、Xenomouseマウスプラットフォームを用いて開発された最初の完全ヒト抗EGFR抗体が、多様な腫瘍治療に承認された。

近年、腫瘍免疫療法の分野において、免疫チェックポイント関連分子が注目を集めている。2011年、HuMabMouseプラットフォームを用いて、最初のCTLA-4を標的とするヒューマン抗体（イェルボイ）が開発された。2014年には、免疫チェックポイントを標的とする完全ヒト抗PD-1抗体（オプジーボ）とヒューマナイズド抗PD-1抗体（キーマブリダ）が承認された。現在、これらの2つの抗PD-1抗体は黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、腎臓がんの治療に使用されている。がん治療におけるトップ薬剤として、2018年の抗体薬世界販売ランキングでは2位と3位を占め、2019年には全医薬品販売ランキングで6位と3位にランクインした。

治療用抗体は、急速に医薬品市場でトップセラーとなる薬剤の一つとなった。現在、世界中のバイオ医薬企業が少なくとも570件の治療用抗体臨床試験を実施しており、そのうち約80種の抗体がFDAの臨床応用承認を受けている。そのうち30種が腫瘍治療用として承認されている。現在の治療用抗体市場は、がん治療（約40％）、自己免疫疾患（約25％）、遺伝性疾患（約7％）、感染症（約6％）、心血管疾患（約4％）、血液疾患（約4％）に集中している。2018年のデータによると、世界で最も売れた10大医薬品のうち8品が抗体薬であった。治療用抗体の世界市場規模は約1152億ドルに達し、2025年までに3000億ドルに達すると予測されている。

ヒューマン抗体の商業的成功は、抗体の臨床耐容性を大幅に向上させ、治療用抗体の広範な臨床応用の道を開いた。現在、承認された治療用抗体は、抗体のヒューマン化度に基づいて分類されており、完全ヒト抗体が51％、ヒューマナイズド抗体が34.7％、キメラ抗体が12.5％、マウス抗体が2.8％を占めている。

治療用抗体研究の今後の発展動向

治療用抗体の開発と応用には、極めて大きな可能性が秘められている。従来、抗体薬は主にがん、自己免疫疾患、感染症の臨床治療に用いられてきた。特定の疾患の発症に関与する特定タンパク質や分子の分子機構をさらに解明できれば、より効果的で特異的な治療用抗体の開発が促進されるだろう。

治療用抗体研究の動向は、主に2つのタイプに分けられる。1つ目は「ナード抗体」と呼ばれる、病態治療に直接用いられる抗体である。たとえば、腫瘍治療用抗体は腫瘍細胞を直接標的とし、細胞死を誘導する、または腫瘍細胞の成長微小環境に作用する。また、ADCC/CDCなどの経路を介して免疫チェックポイント分子を標的とすることも可能である。この腫瘍治療プロセスでは、抗体は自然殺傷細胞（NK細胞）やその他の免疫細胞を招集することで、腫瘍細胞の殺傷を実現する。

2つ目の抗体薬のアプローチは、抗体をさらに加工・修飾して、疾患治療における価値を高めることである。代表的な抗体修飾法には、抗体-免疫サイトカイン結合、抗体-化学薬物コンジュゲート、抗体-ラジオアイソトープコンジュゲート、二価抗体（バイスペシフィック抗体）、免疫リポソーム、およびキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法がある。抗体-免疫サイトカイン結合の目的は、抗体と特異的サイトカインを融合させることで、サイトカインの標的送達の特異性を強化することにある。抗体-薬物コンジュゲートは、腫瘍標的を特異的に認識する抗体と小分子薬を結合したもので、小分子薬の特異性と効果を高めつつ、非標的細胞への毒性を低減する。抗体とラジオアイソトープの結合も、放射線治療の標的性を高める効果を持つ。

最近では、二価抗体の開発が新たな戦略として注目され、抗体療法における魅力的な機会を提供している。二価抗体戦略とは、タンパク質工学技術を用いて、2つの抗原結合ドメイン（FabsやscFvなど）を連結し、1つの抗体が同時に2つの異なる抗原を認識できるようにするものである。遺伝子編集技術を活用することで、単一の抗体が従来の2つの抗体の混合物に頼らず、新たな治療効果を発揮できる。多くの二価抗体設計戦略は、免疫系の2種類の細胞毒性効果細胞を同時に標的とするものに基づいている。現在、臨床応用が認められている二価抗体は2種類あり、1つはB細胞急性リンパ性白血病（ALL）治療用の抗CD3/抗CD19抗体であり、もう1つは凝固因子IXおよびXを活性化する二価IgG抗体で、血友病A型の治療に用いられている。現在、約85種の二価抗体が臨床試験段階にあり、そのうち約86％が腫瘍治療効果の評価を目的としている。

治療用抗体の初期研究は、抗体の結合性、機能性、薬物特性を向上させ、臨床応用に適した抗体を特定することに焦点を当てていた。これには、抗体可変領域のヒューマナイズド化やアフィニティ成熟の改善、あるいは異なる治療効果を持つ抗体断片（FabやscFv）の開発が含まれる。その後、研究の焦点は抗体のFc領域の機能向上へと移行した。具体的には、抗体依存性細胞傷害性（ADCC）、抗体依存性好中球食細胞作用（ADCP）、補体依存性細胞傷害性（CDC）を強化するか、あるいはFc領域の機能を不活性化する方法の開発が行われている。抗体Fc領域のエンジニアリングは、抗体の特異的活性を強化し、持続性を延長する重要なツールとなり、抗体薬の使用量と副作用のリスクを低減する効果がある。

また、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は、抗体とT細胞を組み合わせた別の抗体アプローチである。T細胞に特定の細胞標的を標的とさせるように設計することで、腫瘍細胞を破壊できる。CAR T細胞は、T細胞の活性化関連分子と抗体可変領域（scFvなど）を融合させることで構築される。2017年、FDAは急性リンパ性白血病（ALL）および成人大細胞B細胞リンパ腫治療用の最初のCAR T細胞療法薬を臨床応用に承認した。

単一B細胞からヒューマン抗体を分離・スクリーニングする技術も、抗体研究の新潮流であり、感染症治療への新たなアプローチとして注目されている。EBV変異B細胞の無限増殖化プロセスを用いたヒューマン抗体開発の利点は、少量のヒト末梢血細胞で迅速に効率的なヒューマン抗体を分離・クローン化できることにある。新たな病原体リスク（例：コロナウイルス感染）に直面した際、迅速な免疫療法用抗体ライブラリの構築や多様性の確保は、ますます実用的な意義を持つ。単一B細胞分離技術は、この目的を達成する最適な手段である。現在、単一B細胞法を用いて、デングウイルス、ジカウイルス、エボラウイルス、HIV、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）などに対する抗ウイルスヒューマン抗体が成功裏に開発されている。これらの抗体の多くは、現在さまざまな段階の臨床試験に進んでいる。

一方で、単一B細胞技術によって開発されたヒューマン抗体でFDA承認を受けた例は現時点まで存在しない。この技術は、抗原標識技術、抗原構造の分離、クローン抗体プライマー設計などの分野で課題を抱えている。次世代シーケンシング（NGS）技術、新規診断法、薬物動態応用、臨床治療の進展と併用することで、単一B細胞技術によるヒューマン抗体の開発は、将来のバイオ医薬研究に向けた、希少特性を持つ治療用抗体を発見する強力なツールとなるだろう。

近年、特定の疾患に対して複数抗体を併用する戦略（いわゆる「抗体コックテイル療法」）の臨床応用も、治療用抗体療法の有望な発展方向とされている。この抗体コックテイル療法は、腫瘍や感染症における同一標的の異なるエピトープに同時に標的を定める戦略に基づいている。この療法は、抗体使用量の削減、複数抗体間の相乗効果の発揮、治療の有効性と安全性の向上が期待できる。したがって、抗体コックテイル療法は、各抗体の特異性、品質の安定性、低副作用という利点に加え、複数の抗体結合部位、強力な親和性、逃れ可能性の低さといった特長を備えており、ヒューマン抗体薬の開発にとって極めて有利な特性を有している。