血管疾患研究の新展開：血管新生に向けた新規ヒト化マウスモデル
ANG2：血管恒常性および再構築の主要制御因子
血管新生素2（ANG2）は、ANGPT2遺伝子によってコードされる分泌性グリコタンパク質であり、TIE2受容体への特異的結合を通じて、血管の安定性および病的再構築を調整する。機能的には、ANG2はジマーとして機能し、濃度依存的な複雑な血管プロセス調節を行う。VEGFAが存在する環境下では、低濃度のANG2は血管新生を促進するが、高濃度ではTIE2受容体シグナルを阻害するアンタゴニストとして作用し、血管の安定性を損なう。その結果、血管漏出や炎症反応といった特徴的な病理的所見が生じる。 この複雑な調節機構は、3つの構造的ドメインによって支えられている。C末端のフィブリノゲン様ドメインがTIE2受容体との直接相互作用を担い、中央部のコイルドコイルドメインがタンパク質のジマー化に不可欠であり、N末端のスーパーファミリー領域がタンパク質の分泌および細胞内局在を制御する。ANGPT2遺伝子発現の不均衡は、異常な腫瘍血管新生、糖尿病網膜症における微小血管障害、慢性炎症状態における不適応的血管再構築など、多様な病理過程と広く関連している。
図1. Ang/Tieシグナル経路の調節機構[1]
---VEGFA/ANGPT2：血管新生の二重制御ハブ
VEGFA（血管内皮成長因子A）とANGPT2は、血管新生を調節する相補的な分子オーガナイザーである。VEGFAはその固有受容体VEGFR2（KDR/Flk-1）を介して、内皮細胞の増殖と移動を直接駆動する。一方、ANGPT2はTIE2シグナル経路を微調整することで、血管の成熟および安定性を調節する。両者によって、重要な「血管新生スイッチ」機構が形成される。VEGFAは新規血管の初期発芽を誘導し、ANGPT2はその後、新生血管の最終的な運命を決定する——TIE2が活性化されれば安定化、ANGPT2がTIE2を阻害すれば逆に萎縮する。これらの相互作用は、低酸素状態（HIF-1αを介してVEGFAの上昇を誘導）や炎症（TNF-αを介してANG2の放出を誘導）といった微小環境要因に極めて敏感に反応する。
ANG2/VEGFA標的治療薬の進展
ANG2経路の本質的な複雑さ、すなわち血管新生および炎症において多様かつ状況依存的な役割を持つことから、単一標的療法には内在的な限界があることが明らかになっている。この生物学的ニュアンスは、研究界に複数経路を同時に標的とする組み合わせ療法の開発を促進している。たとえば、VEGFAおよびANG2を同時に標的とする二重特異性抗体、あるいはANG2阻害薬を免疫チェックポイント阻害薬と併用する戦略など、多様なアプローチが提案されている。これらの革新的なアプローチは、血管異常をより効果的に制御し、免疫微小環境を再構築することを目指しており、単一療法による耐性を回避し、臨床成績を大幅に向上させることを目的としている。 2025年現在、VEGFAおよびANG2を標的とする治療法は、新生血管性加齢黄斑変性（nAMD）や糖尿病性黄斑浮腫（DME）といった眼疾患において、依然として重要な臨床的意義を有しており、特定の固体腫瘍における応用も進行中である。- 眼科分野：ロシュ社のVabysmo（ファリシマブ）は、二重標的阻害の利点を活かし、2024年に世界市場をリードし、グローバル売上高は38.64億スイスフラン（約46億米ドル）に達した[3]。その持続的な有効性は、蓄積されるリアルワールドデータによって継続的に裏付けられている[5]。一方、中国の製薬企業である中国医療システムホールディングス有限公司も、類似の四価二重特異性抗体の開発を急速に進めている。これらの新規ナノボディ設計は、高い親和性と投与頻度の低減といった特徴を備える。2024年3月時点で、nAMDに対する臨床試験は進行中であり、第I相を成功裏に完了した後、第II相で最初の患者に投与が行われた[4]。
- 腫瘍学分野：VEGFおよびANG2阻害薬をPD-1抗体と組み合わせた、CD8+ T細胞浸潤を促進する腫瘍微小環境の再構築を狙った、併用免疫療法の研究が注目されている[2]。特に、治療抵抗性が顕著な膠芽腫など、難治性腫瘍において、相乗的なメカニズムの解明が積極的に行われている。
抗血管新生療法の新ツール：ANGPT2/VEGFAヒューマナイズマウス
臨床前モデルの高度化のため、研究者たちは革新的なヒューマナイズされたANGPT2およびVEGFA/ANGPT2二重ヒューマナイズマウスモデルを開発した。これらの高度なプラットフォームは、正確な遺伝子置換技術を活用し、ヒューマンタンパク質の制御された発現を可能にし、単一標的療法の評価に貴重なツールを提供する。特に、現在の二重特異性抗体や併用療法の効果評価に極めて関連性の高い実験系として、抗血管新生治療戦略における既存のブレーキを克服する。 これらの精密に設計されたモデルは、以下のような利点を提供する：- トランスレーショナル検証の加速：血管および炎症疾患におけるANG2の臨床的意義を迅速に評価できる。
- 薬剤開発の促進：より強力で効果的なVEGFA/ANGPT2二重標的治療薬の発見・開発を推進する。
- 臨床効果評価の最適化：既存および新規抗血管新生薬の臨床前効果評価の効率性と予測性を向上させ、革新的な薬剤開発を強力に支援する。
| 製品名 | カタログ番号 | 系統名 | タイプ |
|---|---|---|---|
| B6-hANG2(ANGPT2) | C001615 | C57BL/6JCya-Angpt2tm1(hANGPT2)/Cya | ANGPT2遺伝子ヒューマナイズ |
| B6-hVEGFA/hANGPT2 | C001691 | C57BL/6JCya-Vegfatm1(hVEGFA)Angpt2tm1(hANGPT2)/Cya | VEGFA/ANGPT2遺伝子ヒューマナイズ |
代表的ANGPT2ヒューマナイズモデルの検証データ
mRNA発現レベル検出：RT-qPCR解析により、ホモ接合型B6-hANG2(ANGPT2)マウスにおいて、ヒューマンANGPT2遺伝子の有意な発現が確認され、一方で内因性マウスAngpt2遺伝子の発現は完全に検出されなかった。これにより、ヒューマナイズの成功が裏付けられた。
タンパク質レベル発現検出（ELISA）：
ELISA結果により、B6-hANG2(ANGPT2)マウスの血清および血漿において、ヒューマンANG2タンパク質の有意かつ特異的な発現が確認された。両サンプルタイプで一貫したタンパク質レベルが観察された。特に、WTマウスではヒューマンANG2タンパク質は検出されず、ヒューマン特異的発現の正当性が裏付けられた。
網膜表現型および電気視神経図（ERG）検出：
ホモ接合型B6-hANG2(ANGPT2)マウスは、野生型と同様に正常な眼底所見および網膜OCT（光学干渉断層撮影）結果を示した。さらに、6週齢ホモ接合型B6-hANG2(ANGPT2)マウスの暗順応（scotopic）および明順応（photopic）条件下のa波およびb波振幅は、野生型コントロールとほぼ同一であり、ヒューマナイズモデルにおける網膜機能および構造の保持が確認された。
これらのヒューマナイズモデルの応用拡大
従来の腫瘍学および眼の新生血管性疾患（新生血管性加齢黄斑変性（nAMD）、糖尿病性黄斑浮腫（DME）など）に加え、これらの柔軟性の高いヒューマナイズモデルは、以下のような広範な血管関連疾患の研究においても大きな可能性を秘めている：- 動脈硬化および虚血性疾患：ANG2およびVEGFAがプラーク形成、血管閉塞、虚血傷害に対する応答に果たす役割の解明。
- 炎症性血管疾患：血管炎や敗血症に伴う血管機能障害などの病態生理における重要な関与の探求。
- 創傷治癒および組織再生：生理的および障害的な血管修復プロセスおよび組織再生における貢献の検討。
- 糖尿病合併症：網膜症にとどまらず、糖尿病性腎症や神経症など、全身性糖尿病合併症への影響の評価。
高度なモデルを活用した研究の推進
これらの高度に洗練されたヒューマナイズマウスモデルは、血管疾患の理解と治療の加速を目指す研究者にとって、極めて貴重な資産である。臨床的に関連性の高いプラットフォームを提供することで、堅実な臨床前研究を促進し、複雑な疾患メカニズムに関する深い知見を得ることが可能になる。これらのモデルの潜在能力を活用したい研究者の方は、臨床前研究設計から詳細な表現型解析および病理学的評価までをカバーする包括的なCROサービスへのアクセスについて、詳細情報を入手できる。これらのリソースは、リード最適化、候補薬選定、そして科学的発見を実用的な治療戦略へと変換するプロセスを、著しく支援する。 ---参考文献
[1] Sha L, Zhao Y, Li S, Wei D, Tao Y, Wang Y. Insights to Ang/Tie signaling pathway: another rosy dawn for treating retinal and choroidal vascular diseases. J Transl Med. 2024 Oct 4;22(1):898. doi: 10.1186/s12967-024-05441-y. PMID: 39367441; PMCID: PMC11451039.
[2] Leong A, Kim M. The Angiopoietin-2 and TIE Pathway as a Therapeutic Target for Enhancing Antiangiogenic Therapy and Immunotherapy in Patients with Advanced Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Nov 18;21(22):8689. doi: 10.3390/ijms21228689. PMID: 33217955; PMCID: PMC7698611.
[3] F. Hoffmann-La Roche Ltd. Communications appendix tables_FY 2024 Sales + Results [Internet]. Basel, Switzerland: F. Hoffmann-La Roche Ltd.; 2025. Vabysmo sales. Available from: https://roche.com/appendix-tables-fy-2024.pdf. Accessed June 7, 2025.
[4] China Medical System Holdings Limited. 2024 Annual Report. Hong Kong: China Medical System Holdings Limited; 2024. [Accessed June 7, 2025].
[5] Ferro Desideri L, Traverso CE, Nicolò M, Munk MR. Faricimab for the Treatment of Diabetic Macular Edema and Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Pharmaceutics. 2023 May 5;15(5):1413. doi: 10.3390/pharmaceutics15051413. PMID: 37242655; PMCID: PMC10222467.
