痛風薬剤開発向け XDH ヒューマナイズドマウスモデル
高尿酸血症は、血中尿酸値が亢進する代謝疾患であり、世界的な健康問題としてその発生率が増加している。この状態は、関節に尿酸塩結晶が沈着することで引き起こされる炎症性関節炎である痛風のリスクを著しく高めるだけでなく、腎結石や心血管合併症の発症リスクも増加させる。高尿酸血症および痛風の増加傾向は、新規の研究モデルによる創薬開発と治療法の進展のための緊急のニーズを示している。
こうしたニーズに応えるべく、Cyagenは、マウスのXdh遺伝子を完全に除去し、全長ヒトXDH遺伝子を導入した「B6-hXDHヒト化マウスモデル」を開発した。このモデルはヒトの尿酸代謝を高精度に再現しており、ターゲット遺伝子編集阻害薬（XOI）や次世代治療薬の開発を目的とした前臨床研究において貴重なツールとなる。
弊社のB6-hXDHマウスモデルが、疾患研究と新規治療法の発見をどのように推進するかをぜひご確認ください。
高尿酸血症と痛風：世界的な健康課題の増大
高尿酸血症（HU）は、血中尿酸値が異常に上昇する代謝疾患である。体内のプリン核苷酸代謝の最終産物である尿酸が過剰に生成されると、関節に尿酸塩結晶が析出し痛風性関節炎を引き起こすほか、腎臓に沈着して結石を形成する。痛風発作時には、関節の激痛、紅斑、腫脹、発熱などの症状が現れる[1]。長期にわたる高尿酸血症は、腎臓病、高血圧、心血管疾患のリスクを高める。
世界的に見ると、痛風および高尿酸血症の有病率は増加傾向にあり、高血圧、高脂血症、高血糖に次いで、最も一般的な慢性疾患の一つとなっている。現在、世界における高尿酸血症の有病率は2.6％～36％の範囲にあり、若年層における発症率の上昇が見られる一方、年齢が高くなるほど発症率が増加する傾向が確認されている[2]。
高尿酸血症および痛風の病態進行と治療法
痛風は、モノソーディウム尿酸塩（MSU）結晶が関節および非関節構造に沈着することによって引き起こされる慢性炎症性疾患である。血清尿酸値の上昇（高尿酸血症）は、MSU結晶形成および痛風発症の主要なリスク因子である。臨床的には、高尿酸血症は反復性の急性痛風関節炎、トファス（尿酸塩結節）、慢性トファス関節炎、関節変形、および腎臓関連合併症（慢性間質性腎炎、尿酸性腎結石症など）を伴う[4-5]。
2020年時点で、世界中で11億人以上が高尿酸血症および痛風に罹患しており、2024年までに中国における患者数はそれぞれ2億人および4325万人に達すると予測されている。患者数の増加に伴い、有効な治療法に対する需要は継続的に高まっており、世界の高尿酸血症・痛風治療薬市場は長期的に持続的な成長が見込まれている。
高尿酸血症は尿酸代謝と密接に関連しているため、現在の治療法は尿酸の生成を抑制するか、排泄を促進する方針が中心である。キサントインオキシレダクターゼ（XOR）は、尿酸生成を調節する主要な酵素であり、重要な治療標的となっている[6]。
キサントインオキシレダクターゼと尿酸生成
キサントインオキシレダクターゼ（XOR）は、モリブデンを含む酵素であり、還元状態のキサントインデヒドロゲナーゼ（XDH）と酸化状態のキサントインオキシダーゼ（XO）の二つの可逆的変換形態を持つ。XDHは可逆的なチオール酸化または不可逆的なプロテアーゼ分解によってXOに変換される[7]。還元状態では、XDHはイホキサンをキサントインに、さらに尿酸に変換する反応を触媒し、同時にNADHを生成する。酸化状態では、XOはキサントインを尿酸に酸化し、過酸化水素を生成する。
プリン代謝の主要な調節因子として、XORはイホキサンからキサントイン、さらに尿酸への酸化反応を触媒し、尿酸生成を制御する重要なポイントである[8-9]。XORの活性を阻害することで血中尿酸値を低下させ、関節や組織における尿酸塩結晶の沈着を防ぐことができ、痛風症状の緩和および腎結石などの合併症リスクの低減が期待できる。したがって、XOR阻害は高尿酸血症および痛風の治療戦略として極めて重要である。キサントインオキシダーゼ阻害薬（XOI）であるアロプリノールやフェブキソスタットは、キサントインオキシダーゼを阻害することで尿酸生成を低下させ、高尿酸血症および痛風の治療に不可欠な薬剤となっている[10]。
薬物研究用XDHヒト化マウスモデル
アロプリノールやフェブキソスタットといったXOIは臨床的に使用されているが、安全性の懸念が指摘されている。アロプリノールは重篤なアレルギー反応を引き起こすリスクがあり、フェブキソスタットは心血管リスクのためFDAから黒色ボックス警告が付与されており、広範な使用が制限されている。このため、より安全な代替療法の開発が急務であり、小分子干渉RNA（siRNA）を標的とする治療法が有望なアプローチとして注目されている。
XDH遺伝子は、キサントインデヒドロゲナーゼ（XDH）およびキサントインオキシダーゼ（XO）の両方をコードする。しかし、ヒトとマウスとの間には遺伝子およびタンパク質の差異があり、ヒトXDH遺伝子またはそのmRNAを標的とするsiRNA療法の評価には課題が伴う。これを解決するため、Cyagenは、マウスXdh遺伝子を全長ヒトXDH配列（5'および3'非翻訳領域（UTR）およびイントロンを含む）にインサート置換した「B6-hXDHヒト化マウスモデル」（製品番号C001586）を開発した。このモデルは、新規XOIおよびRNAベース治療法の評価に高度なプラットフォームを提供し、臨床試験への移行を促進する。
モデル検証データ：発現および生化学的結果
遺伝子発現解析の結果、B6-hXDHマウスはヒトXDH遺伝子を正常に発現しており、マウスXdh遺伝子の発現は検出されない。ヒトXDH遺伝子の組織内相対発現レベルは、マウスの内因性遺伝子と類似している。
タンパク質発現解析
ウェスタンブロット解析の結果、B6-hXDHマウスは肝臓および腎臓でヒトキサントインオキシダーゼタンパク質を正常に発現していることが確認された。
血清尿酸および血中尿素窒素値
血液生化学的解析の結果、B6-hXDHマウスの血清尿酸（UA）値はワイルドタイプマウスと比較してわずかに低く、特にメスマウスでは差が顕著であった。血中尿素窒素（BUN）値については、B6-hXDHマウスとワイルドタイプマウスの間に有意差は認められなかった。
結論
B6-hXDHヒト化マウスモデル（製品番号C001586）は、マウスXdh遺伝子を全長ヒトXDH配列（5'および3'非翻訳領域およびイントロンを含む）にインサート置換したモデルであり、ヒトXDH遺伝子およびキサントインオキシダーゼ（XO）タンパク質の発現パターンが内因性マウス遺伝子と類似している。このモデルはヒト特有のXDH遺伝子およびタンパク質発現パターンを正確に再現しており、高尿酸血症および痛風の病態生理学研究に最適な前臨床モデルとして、新規キサントインオキシダーゼ阻害薬および革新的な小分子RNAベース治療法の開発に有用である。
Cyagenの代謝疾患モデル
Cyagenは、世界中の主要な製薬企業、バイオテクノロジー企業、および学術研究機関と幅広く共同研究を実施しており、肝疾患、肥満、糖尿病、高尿酸血症、動脈硬化などの代謝疾患に関連する包括的なモデルを提供している。遺伝子モデル専門家による開発により、これらの分野における研究の加速と創薬開発を支援している。
| 製品番号 | 製品名 | 系統背景 | 応用分野 |
|---|---|---|---|
| C001507 | B6J-Apoe KO | C57BL/6JCya | 動脈硬化、高コレステロール血症、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH） |
| C001067 | APOE | C57BL/6NCya | 動脈硬化 |
| C001291 | B6-db/db | C57BL/6JCya | 高血糖および肥満 |
| C001392 | Ldlr KO (em) | C57BL/6JCya | 家族性高コレステロール血症 |
| C001368 | B6-ob/ob（Lep KO） | C57BL/6JCya | 2型糖尿病および肥満 |
| C001232 | Uox KO | C57BL/6JCya | 高尿酸血症 |
| C001267 | Atp7b KO | C57BL/6NCya | 銅代謝障害、ウィルソン病 |
| C001265 | Foxj1 KO | C57BL/6NCya | 原発性繊毛機能不全症 |
| C001266 | Usp26 KO | C57BL/6NCya | クラインフェルター症候群 |
| C001273 | Fah KO | C57BL/6NCya | フェニルケトン尿症1型 |
| C001383 | Alb-Cre/LSL-hLPA | C57BL/6NCya | 心血管標的 |
| C001421 | B6-hGLP-1R | C57BL/6NCya | 代謝標的 |
| C001400 | B6J-hANGPTL3 | C57BL/6JCya | 代謝標的 |
| C001493 | FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO) | FVB | 血脳関門透過性に関連する疾患 |
| C001532 | Serping1 KO | C57BL/6JCya | 遺伝性血管浮腫（HAE） |
| C001549 | DIO-B6-M | C57BL/6NCya | 食餌誘導性肥満、糖尿病、炎症、脂肪肝などの代謝疾患に関する研究；肥満治療薬の開発、スクリーニング、前臨床効果評価 |
| C001553 | B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB) | C57BL/6NCya | 家族性高コレステロール血症（FH）；動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）；その他の心血管疾患（CVD） |
| C001560 | Pah KO | C57BL/6JCya | フェニルケトン尿症（PKU） |
| I001220 | B6-hPCSK9/Apoe KO | C57BL/6Cya | PCSK9標的薬の開発研究；高脂血症、脳卒中、虚血性心疾患、家族性高コレステロール血症（FH）などの代謝疾患研究 |
| I001223 | Gla KO | C57BL/6NCya | ファブリ病（FD） |
| C001583 | FVB-Pcca KO/hPCCA*A138T | FVB/NJCya | プロピオン酸血症（PA） |
| C001590 | FVB-Abcb4 KO | FVB/NJCya | 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症3型（PFIC3） |
| C001594 | Gcdh KO | C57BL/6JCya | グルタリック酸尿症1型（GA1） |
| C001600 | B6-hINHBE/ob | C57BL/6NCya; C57BL/6JCya | 2型糖尿病、肥満、および脂肪の不適切な分布・蓄積に関連する代謝障害 |
| C001601 | B6-hGLP-1R/ob | C57BL/6NCya; C57BL/6JCya | 2型糖尿病および肥満 |
| C001591 | Alb-hLPA/B6-TG(APOB) | C57BL/6NCya; C57BL/6JCya | 家族性高コレステロール血症（FH）；動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）；その他の心血管疾患（CVD） |
| 食餌誘導性肥満（DIO）モデル | 2型糖尿病（T2DM）モデル | 1型糖尿病（T1DM）モデル | 食餌誘導性代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）モデル |
| 化学誘導型MASLDモデル | MASLDモデル | 複合型MASLDモデル | 複合型動脈硬化モデル |
| 動脈硬化モデル | 急性膵炎モデル | 慢性膵炎モデル | DIO&CCL4誘導MASH（NASH）マウスモデル |
参考文献
[1] Healthline Media. (n.d.). Hyperuricemia: Symptoms, treatment, and more. Healthline. 収集日: 2025年1月2日, https://www.healthline.com/health/hyperuricemia
[2] 黄玉才, 吕永曼. 高尿酸血症の科学的理解と標準化管理. 中国健康管理学雑誌, 2023, 17(4): 316-319.
[3] Verywell Health. (n.d.). Hyperuricemia (high uric acid). 収集日: 2025年1月2日, https://www.verywellhealth.com/hyperuricemia-high-uric-acid-189838
[4] Dalbeth N, Choi HK, Joosten LAB, Khanna PP, Matsuo H, Perez-Ruiz F, Stamp LK. Gout. Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 26;5(1):69.
[5] Dalbeth N, Gosling AL, Gaffo A, Abhishek A. Gout. Lancet. 2021 May 15;397(10287):1843-1855. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00569-9. Epub 2021 Mar 30. Erratum in: Lancet. 2021 May 15;397(10287):1808.
[6] Du L, Zong Y, Li H, Wang Q, Xie L, Yang B, Pang Y, Zhang C, Zhong Z, Gao J. Hyperuricemia and its related diseases: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 28;9(1):212.
[7] Cicero AFG, Fogacci F, Kuwabara M, Borghi C. Therapeutic Strategies for the Treatment of Chronic Hyperuricemia: An Evidence-Based Update. Medicina (Kaunas). 2021 Jan 10;57(1):58.
[8] Furuhashi M. New insights into purine metabolism in metabolic diseases: role of xanthine oxidoreductase activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 Nov 1;319(5):E827-E834.
[9] Bortolotti M, Polito L, Battelli MG, Bolognesi A. Xanthine oxidoreductase: One enzyme for multiple physiological tasks. Redox Biol. 2021 May;41:101882.
[10] Lee Y, Hwang J, Desai SH, Li X, Jenkins C, Kopp JB, Winkler CA, Cho SK. Efficacy of Xanthine Oxidase Inhibitors in Lowering Serum Uric Acid in Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2022 Apr 27;11(9):2468.
