腫瘍および網膜疾患における抗VEGF研究用モデル
網膜疾患およびがん治療薬開発における前臨床研究と臨床治療との間にあるギャップをどのように埋めることができるでしょうか？ VEGFAは加齢性黄斑変性（AMD）および悪性腫瘍治療における重要な標的であり、血管形成の調節において中心的な役割を果たしています。しかし、従来の治療戦略は重大な課題に直面しており、前臨床研究に向けたより優れたツールの必要性が高まっています。
Cyagenは、ヒトVEGFA生物学を模倣する革新的なVEGFAヒューマナイズおよび遺伝子導入マウスモデルを提供いたします。このモデルは、次世代治療薬評価に最適なプラットフォームを提供します。新規抗-VEGF物質、併用がん治療、網膜疾患に対する多標的戦略の研究を行っている場合でも、本モデルは研究の迅速な進行を支援できます。
B6-hVEGFAおよびhVEGFA-TGマウスモデルが眼科および腫瘍学研究をどのように革新しているか、またなぜこれらのモデルが研究の次世代前臨床ツールとして不可欠であるかを確認してください。
血管内皮成長因子 A（VEGFA）の血管新生および疾患治療分野における転換的役割
血管内皮成長因子（VEGF）の発見は、発生および生理的恒常性維持における血管新生（新しい血管形成）および血管形成（vasculogenesis）の役割に関する理解を画期的に変革しました。多数の研究により、VEGFがさまざまなメカニズムを通じて血管新生および血管透過性を調節することが証明されています。 VEGFは腫瘍成長、転移および網膜血管疾患の進行において中心的な役割を果たしており、さまざまながんおよび失明を引き起こす可能性のある網膜疾患の病態機序において中枢的な役割を担い、治療薬としての重要性を強調しています。[1]
抗-VEGF抗体などのVEGF標的療法の進展にもかかわらず、依然として解決すべき課題が存在し、これにより併用療法および他の血管新生関連標的への探索が活発に行われています。前臨床薬物評価には信頼性のある動物モデルが不可欠であり、ヒューマナイズ動物モデルは臨床転換に向けた優れた可能性を示しています。
図1. 血管内皮成長因子（VEGF）研究の歴史 [2]
網膜疾患およびがんにおけるVEGFの役割
VEGFAは血管バランスの維持と病的血管新生の促進という二重的役割を果たしており、これは網膜疾患およびがん発症に重要な病生理学的過程です。
網膜疾患におけるVEGFの病態生理
網膜疾患においてVEGFAは低酸素状態では血管の安定性を維持する役割を果たしますが、病的状態では異常で漏れやすい新生血管の形成を誘導し、重度の視力障害、すなわち加齢性黄斑変性（AMD）および糖尿病性網膜症（DR）を引き起こします。 VEGFは低酸素状態で組織のバランスを維持するために血管形成を促進しますが、高酸素状態では抑制され、毛細血管の萎縮を引き起こします。その後酸素レベルが回復するとVEGF発現が増加し、これが神経管性漏れ血管の形成を誘導し、線維化、網膜剥離、さらには失明に至る可能性があります。[2] 眼内での過剰なVEGF発現は、AMD、DR、角膜血管新生など、さまざまな眼科疾患における異常な血管増殖および漏れを引き起こす可能性があります。
腫瘍病態およびがん研究におけるVEGFの役割
腫瘍学分野において、腫瘍細胞およびストロマによって産生されるVEGFは、腫瘍の成長を支援する血管新生を誘導し、これは悪性がんの侵襲性の増加および予後悪化と密接に関連しています。現在、食品医薬品局（FDA）が承認した抗血管新生薬は、主にVEGF経路を標的としています。抗-VEGF療法は、化学療法または免疫療法と併用された場合、多数のがん種の標準治療法となっており、AMDおよび虚血性網膜疾患などの新生血管性眼科疾患治療においても画期的な成功を収めています。[3]
VEGFA研究および治療技術の進展
VEGF系統にはVEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFEおよび胎盤成長因子（PlGF）が含まれ、その中でVEGFAが血管新生および疾患進行の主要な調節因子です。 VEGFAは主に腫瘍細胞、免疫細胞、損傷組織によって生成され、VEGFR1およびVEGFR2受容体に結合することで、内皮細胞増殖、移動、微小血管形成を促進する下流シグナル伝達経路を活性化します。これにより胚発生、組織修復、炎症反応などに寄与します。[3-4]
網膜疾患研究への応用
網膜におけるVEGFA過剰発現は網膜血管新生を誘導するため、VEGFA阻害はこれらの疾患治療のための核心的な治療戦略です。眼科分野におけるVEGFA標的療法は長期投与が必要であり、治療抵抗性の発生可能性が高いため、治療負担の軽減および視力改善のため、Ang-2阻害剤と併用した多標的戦略が活発に検討されています。[8-9]
腫瘍学およびがん研究への応用
腫瘍内ではVEGFAは腫瘍血管新生を促進し、腫瘍成長および転移に必要な栄養分および酸素を供給します。[3-4] 細胞毒性物質、血管標的薬または免疫チェックポイント阻害剤（PD-L1/PD-1阻害剤）と併用したVEGFA標的療法は、抗腫瘍効果を向上させ、さまざまながん種における第一選択治療の可能性を示唆しています。[5-6]
CyagenのVEGFAヒューマナイズモデルおよび疾患モデル
網膜疾患およびがんに対するVEGFA標的療法開発を促進するため、Cyagenは以下の2つの主要なVEGFA関連モデルを開発しました：
1. B6-hVEGFAマウス（品目番号：C001555）：Vegfa遺伝子座にヒトVEGFA遺伝子の導入が完了したヒューマナイズマウスモデル；
2. hVEGFA-TGマウス（品目番号：C001395）：網膜特異プロモーター制御下でヒトVEGFA遺伝子が過剰発現する形質転換マウスモデル；
以下は眼科および腫瘍学研究のためのヒューマナイズおよび形質転換マウスモデルの検証資料です。
（1）B6-hVEGFAマウス
B6-hVEGFAマウスは、マウスVegfa遺伝子座にヒトVEGFA遺伝子（3'非翻訳領域を含む）を置換することで完全なヒューマナイズを達成しました。組織学的解析により、B6-hVEGFAマウスがヒューマナイズされたVEGFA遺伝子の機能的活性を有していることが確認されました。
（2）hVEGFA-TGマウス
hVEGFA-TG形質転換マウス（TGマウス）は、ヒトVEGFA遺伝子コード配列をロードセル特異プロモーター制御下で発現しますが、内因性マウスVegfa遺伝子発現は維持されます。このモデルはVEGFA過剰発現に基づく網膜および脈絡膜血管異常を自発的に示し、多数の抗-VEGFA候補治療薬の前臨床生体内的効果評価に適しています。以下の図は、VEGFR1およびVEGFR2受容体リガンドドメインとヒトIgGのFc領域から構成される融合タンパク質であるAfliberceptを用いた効果検証資料です。
CyagenのVEGFAヒューマナイズモデル選定の理由
- 精密性および多様性：B6-hVEGFAモデルは抗-VEGF治療薬の効果試験に加えて、免疫チェックポイント阻害ヒューマナイズマウス（例：PD-1/PD-L1ヒューマナイズマウス）と交配することで併用療法研究が可能になります。
- 疾患模倣能力：hVEGFA-TGモデルは網膜疾患研究およびVEGFA/Ang-2併用療法薬評価に最適化されたプラットフォームを提供します。
結論
CyagenのVEGFAヒューマナイズおよび形質転換マウスモデルは、眼科および腫瘍学分野の前臨床研究を促進するために設計されています。 B6-hVEGFAマウス（品目番号：C001555）はVEGFA標的療法薬の評価に適しており、免疫チェックポイント阻害ヒューマナイズマウス（例：PD-1/PD-L1ヒューマナイズマウス）と交配することで、併用療法薬評価に向けた多ヒューマナイズモデルの構築にも利用可能です。 hVEGFA-TGマウス（品目番号：C001395）は網膜および脈絡膜血管病変が顕著であるため、眼科疾患研究および治療薬評価に最適であり、Ang-2ヒューマナイズモデルと交配することでVEGFA/Ang-2併用療法薬の検証にも利用できます。 この2つのモデルはがんおよび網膜疾患研究において多様なニーズを満たし、相互に補完的です。
Cyagenは眼科、腫瘍学など多様な分野に対応した誘導型および遺伝子改変マウスモデルのポートフォリオを保有しており、研究目的に応じたモデル作成サービスを提供しています。研究者のニーズに応じた標的特異的または全遺伝子ヒューマナイズモデルの作成も可能です。
追加情報または無料相談をご希望の場合は、お気軽にお問い合わせください。
Cyagenの疾患モデル構築専門性の確認
Cyagenは多数の治療分野における前臨床研究ニーズに応じて、誘導型、遺伝子型、全遺伝子ヒューマナイズマウスモデルを含む幅広いポートフォリオを提供しています。
Cyagen眼科疾患モデルの確認：
| 品目番号 | モデル名 | 関連疾患 | 遺伝子ターゲティングタイプ |
|---|---|---|---|
| C001277 | Pde6b-MU1 | 網膜色素変性症（RP） | Mu |
| C001276 | Pde6b-MU2 | 網膜色素変性症（RP） | Mu |
| C001396 | B6J-hRho | 網膜色素変性症（RP） | ヒューマナイズ |
| C001384 | Pde6b KO | 網膜色素変性症（RP）、先天性静止夜盲症（CSNB） | KO |
| C001425 | Nr2e3 KO | Enhanced S Cone症候群、ESCS；網膜色素変性症、RP | KO |
| C001385 | Prph2 KO | 網膜色素変性症（RP）、加齢性黄斑変性（AMD）、黄斑萎縮症（MDs） | KO |
| C001555 | B6-hVEGFA | 加齢性黄斑変性（AMD） | ヒューマナイズ |
| C001395 | hVEGFA-TG | 加齢性黄斑変性（AMD）、糖尿病性網膜症（DR） | ヒューマナイズ（TG） |
| C001386 | Tub-KO | 網膜変性（RD） | KO |
| C001387 | Rpe65 KO | 網膜変性（RD）、レーベル先天性視力低下症2型（LCA2） | KO |
| C001360 | B6-Rpe65 R44X | レーベル先天性視力低下症2型（LCA2） | Mu |
| I001217 | B6-hCEP290 | レーベル先天性視力低下症第10型（LCA10） | ヒューマナイズ |
| I001218 | B6-hC5 | 補体成分系 | ヒューマナイズ |
| C001551 | B6-hABCA4 | スターガード病 | ヒューマナイズ |
| C001554 | B6-hUSH2A（E10-15） | ウッシャー症候群2型 | ヒューマナイズ |
| C001546 | B6-hTGFBI | 角膜萎縮症（CD） | ヒューマナイズ |
| 品番 | モデル名 | 系統 | 適用分野 |
|---|---|---|---|
| C001514 | KS（誘導発現型） | C57BL/6JCya | 肺がんマウスモデル |
| C001511 | Apc KO | C57BL/6JCya | 自発的腸腫瘍モデル |
| C001338 | H11-CAG-LSL-hMYC-IRES-EGFP | C57BL/6JCya | 条件型オノコジン発現モデル |
| C001203 | Trp53 KO | C57BL/6JCya | 腫瘍研究モデル |
| C001207 | Trem2 KO | C57BL/6NCya | アルツハイマー病、がん、代謝症候群研究モデル |
| C001564 | Jak2*V617F | C57BL/6JCya | 骨髄増殖性腫瘍症候群（MPN） |
| I001213 | Rosa26-hHRAS | C57BL/6JCya | DNA損傷誘導物質の発がん性生体内的迅速評価 |
| I001214 | BALB/c;B6J-Rosa26-HRAS | BALB/c;B6JCya | DNA損傷非誘導物質の発がん性生体内的迅速評価 |
参考文献
[1] Cao Y, Langer R, Ferrara N. ターゲティング血管新生：オンコロジー、眼科およびその他の分野。Nat Rev Drug Discov. 2023 6月;22(6):476-495.
[2] Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGFシグナル伝達および疾患：発見と開発のその後。Cell. 2019 3月7日;176(6):1248-1264.
[3] Pérez-Gutiérrez L, Ferrara N. 血管内皮成長因子 A（VEGFA）の生物学および治療標的化。Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 11月;24(11):816-834.
[4] Arcondéguy T, Lacazette E, Millevoi S, Prats H, Touriol C. VEGFA mRNA処理、安定性、翻訳：転写後遺伝子発現複合的調節の典型。Nucleic Acids Res. 2013 9月;41(17):7997-8010.
[5] Sangro B, Sarobe P, Hervás-Stubbs S, Melero I. 肝細胞がんに対する免疫療法の進展。Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 8月;18(8):525-543.
[6] Lee WS, Yang H, Chon HJ, Kim C. 抗血管新生-免疫チェックポイント阻害併用療法：腫瘍免疫強化のための血管-免疫バランスの確立。Exp Mol Med. 2020 9月;52(9):1475-1485.
[7] Kuo HY, Khan KA, Kerbel RS. 抗血管新生-免疫チェックポイント阻害併用療法：第3相臨床試験で得られた教訓。Nat Rev Clin Oncol. 2024 6月;21(6):468-482.
[8] Shirley M. パリシマブ：初回承認。Drugs. 2022 5月;82(7):825-830.
[9] Joussen AM, Ricci F, Paris LP, Korn C, Quezada-Ruiz C, Zarbin M. 眼部血管疾患におけるAng-2/Tie2シグナル伝達：前臨床データに基づくレビュー。Eye (Lond). 2021 5月;35(5):1305-1316.
