CASP1遺伝子：炎症小体のエフェクターCaspase-1と細胞焦亡研究

Casp1遺伝子とCaspase-1の位置づけ

Caspase-1は、IL-1β変換酵素としても知られる炎症小体経路の中核的なプロテアーゼです。一般的なアポトーシス関連caspaseではなく、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11と同じ「炎症性caspase」サブファミリーに分類されます。

Caspase-1の主な役割は、タンパク質分解活性によってpro-IL-1βおよびpro-IL-18を成熟型の生物活性分子へ変換し、さらに炎症性プログラム細胞死である細胞焦亡（pyroptosis）を誘導することです。これらの反応は、病原体に対する宿主防御、炎症応答、自己炎症性疾患や慢性疾患の病態形成に深く関わります。

Casp1遺伝子構造と炎症性Caspaseの特徴

Caspaseファミリーは、進化的に保存されたシステイン依存性エンドプロテアーゼ群です。哺乳類では14種類のcaspaseが同定されており、機能とドメイン構成に基づいて、炎症性caspaseとアポトーシス関連caspaseに大きく分類されます。

炎症性caspaseにはCaspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11が含まれます。一方、アポトーシス関連caspaseは、開始型caspase（Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10）と実行型caspase（Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7）に分けられます。

マウスCasp1遺伝子は9番染色体に位置し、Caspase-1は細胞質中で不活性な酵素前駆体pro-caspase-1として存在します。Caspase-1は、上流アダプター分子ASCとの同型相互作用に関わるCARDドメイン、酵素活性の中心となるp20大サブユニット、安定した活性酵素構造に必要なp10小サブユニットから構成されます。マウス由来とヒト由来の炎症性caspaseは、高い構造的類似性を示します。

図1. マウスおよびヒトの炎症性Caspase構造ドメイン

Casp1の核心機能：サイトカイン成熟化と細胞焦亡

IL-1βおよびIL-18の成熟化

Casp1の最も古典的な機能は、炎症性サイトカインの成熟化です。IL-1βは強力な促炎性サイトカインであり、発熱、血管拡張、免疫細胞の動員などを引き起こします。前駆体であるpro-IL-1βはそのままでは生物活性を持たず、Casp1によって特定位点Asp116で切断されることで放出され、機能を発揮します。

IL-18はIFN-γ産生を促進し、Th1細胞免疫応答において重要な役割を担います。IL-18の前駆体pro-IL-18も、Caspase-1による切断を受けて初めて活性化されます。

細胞焦亡の誘導

細胞焦亡はGasderminファミリータンパク質により媒介される炎症性のプログラム細胞死です。Caspase-1はGasdermin Dを切断し、そのN末端断片が細胞膜に孔を形成します。その結果、細胞は膨化・破裂し、細胞内容物が細胞外へ放出され、炎症反応がさらに増幅されます。この過程は、病原体感染細胞を排除する上で重要です。

宿主防御における役割

Caspase-1は、促炎性因子の放出と感染細胞の細胞焦亡を通じて、細菌、ウイルス、真菌感染に対する防御に関わります。局所および全身の炎症反応を迅速に開始し、好中球などの免疫細胞を感染部位へ動員するとともに、細胞内での病原体複製を制限します。

Casp1関連モデルの主な応用領域

• 自己炎症性疾患モデル：NLRP3変異などにより誘導される自己炎症性疾患モデルでは、Casp1欠失により自発性炎症が阻止されることが示されており、Caspase-1がこれらの疾患経路の中核的エフェクターであることを裏づけています。
• 代謝性疾患モデル：痛風、動脈硬化、2型糖尿病など、慢性炎症と代謝異常が交差する疾患領域でCasp1関連モデルが利用されます。
• 神経系疾患モデル：脳虚血（脳卒中）やアルツハイマー病など、神経炎症や細胞焦亡が関与する病態の研究にも応用されます。

Casp1遺伝子改変マウスモデルと研究支援

動物モデルは、疾患メカニズム解析と薬効評価に不可欠な研究ツールです。サイヤジェンは、先進的な遺伝子編集プラットフォームを基盤として、Casp1研究に利用できる標準化されたKOマウスおよび条件付き遺伝子ノックアウトマウスを提供しています。

これらのモデルは、Casp1の全身性機能、細胞種特異的な炎症小体制御、細胞焦亡と疾患病態の関連を検証するための基盤として活用できます。

お客様による発表論文（抜粋）

1. Miao N, Wang Z, Wang Q, Xie H, Yang N, Wang Y, Wang J, Kang H, Bai W, Wang Y, He R, Yan K, Wang Y, Hu Q, Liu Z, Li F, Wang F, Ginhoux F, Zhang X, Yin J, Lu L, Wang J. Oxidized mitochondrial DNA induces gasdermin D oligomerization in systemic lupus erythematosus. Nat Commun. 2023 Feb 16;14(1):872.
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参考文献

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Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

CASP1遺伝子はどのような分子をコードしていますか？

CASP1遺伝子はCaspase-1をコードします。Caspase-1は炎症小体経路の中心的な炎症性caspaseであり、pro-IL-1βやpro-IL-18を成熟型サイトカインへ切断し、Gasdermin Dを介した細胞焦亡にも関与します。

Caspase-1はアポトーシス関連caspaseと何が異なりますか？

Caspase-1は主に炎症反応と細胞焦亡を制御する炎症性caspaseです。Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7などの実行型アポトーシスcaspaseとは異なり、IL-1βやIL-18の成熟化、感染細胞の炎症性細胞死に重要です。

Casp1ノックアウトマウスはどの研究領域で使われますか？

Casp1ノックアウトマウスは、自己炎症性疾患、痛風、動脈硬化、2型糖尿病、脳虚血、アルツハイマー病など、炎症小体と細胞焦亡が関与する疾患メカニズムの解析に利用されます。

Caspase-1はIL-1βとIL-18にどのように関与しますか？

pro-IL-1βとpro-IL-18はそのままでは十分な生物活性を持たず、Caspase-1による特定部位での切断を受けて成熟型になります。成熟したIL-1βは発熱や免疫細胞動員に、IL-18はIFN-γ産生やTh1免疫応答に関与します。

Casp1-floxマウスを用いる利点は何ですか？

Casp1-floxマウスは、特定の組織や細胞種でCasp1を条件的に欠失させる研究に適しています。全身性欠失では区別しにくい細胞種特異的な炎症小体機能や病態への寄与を解析できます。