NAT10の機能と疾患メカニズム｜Nat10遺伝子改変マウスモデル

NAT10の概要：低プロファイルながら多機能なアセチルトランスフェラーゼ

広大なゲノムのオーケストラの中で、多くの遺伝子はそれぞれの役割を担う演奏者のように働きます。一方で、NAT10のように直接目立つ存在ではなくても、細胞全体の調律に深く関わる遺伝子もあります。NAT10は近年、その影響範囲の広さから「細胞の指揮者」ともいえる存在として注目されています。

NAT10（N-アセチルトランスフェラーゼ10）はGcn5関連N-アセチルトランスフェラーゼ（GNAT）ファミリーに属し、タンパク質アセチルトランスフェラーゼ活性とRNAアセチルトランスフェラーゼ活性を併せ持つ酵素です。細胞分裂の制御、DNA損傷応答、自食作用、アポトーシス、リボソーム生合成、RNA修飾など、幅広い細胞プロセスに関与します。さらに、がん、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）、全身性エリテマトーデス、肺線維化、抑うつ、宿主－病原体相互作用など、多様な疾患との関連も報告されています。^[1]

図1. NAT10の触媒特性、生物学的機能、および関連疾患における役割。^[1]

NAT10の機能と作用機序：タンパク質とRNAの二方向から細胞を制御

NAT10の特徴は、タンパク質とRNAという二つの層で細胞機能を制御できる点にあります。

タンパク質アセチル化

Nε-アセチル化は、一般に「アセチル化」と呼ばれる可逆的なタンパク質翻訳後修飾です。修飾される基質によって、ヒストンアセチル化と非ヒストンタンパク質アセチル化に分けられます。NAT10はヒストンにアセチル基を転移して特異的なアセチル化を触媒するだけでなく、微小管タンパク質やP53などの非ヒストンタンパク質のアセチル化にも関与します。そのため、NAT10は多様な細胞生理・病理過程に影響します。

図2. タンパク質アセチルトランスフェラーゼとしてのNAT10の作用。^[1]

RNAアセチル化

RNA修飾は、RNA構造の形成、安定性の維持、スプライシング、標識、輸送、翻訳など、多くの生物学的過程に重要です。その中でもac4C修飾は、原核生物から真核生物まで広く存在します。NAT10は、RNAアセチル化を担う修飾酵素として知られ、細胞内でac4C RNA修飾を触媒する主要な「ライター」です。

NAT10はtRNA、rRNA、mRNAなど複数のRNAにac4C修飾を加え、遺伝子発現を調節します。この機能は、小鼠の精子形成、卵母細胞の分裂・成熟、間葉系幹細胞の骨分化などにも関与するとされています。つまり、NAT10はDNA配列そのものを変えずに、選択した分子へ化学的な編集を加えることで、どの遺伝子産物がどれだけ、どのくらい安定して存在するかを調整します。

図3. RNAアセチルトランスフェラーゼとしてのNAT10の作用。^[1]

NAT10と疾患：がん、早老症、線維化、ウイルス感染

NAT10の制御が破綻すると、細胞内の複数の調節ネットワークが乱れ、疾患発症につながる可能性があります。

がん

NAT10は下流標的をアセチル化し、上皮間葉転換（EMT）、細胞周期、アポトーシスを制御することで、腫瘍細胞の増殖、転移、浸潤、薬剤耐性に影響します。そのため、NAT10は新たながん治療標的の一つとして注目されています。

図4. 各種ヒトがんにおけるNAT10の作用機序。^[2]

早老症（HGPS）

ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）は、局所的な早期老化を特徴とする希少で重篤な遺伝性疾患であり、心血管疾患が主な死亡原因です。HGPS患者の細胞では、永久的にファルネシル化された毒性のLamin Aであるprogerinが蓄積し、核形態やクロマチン構造を乱し、DNA損傷の蓄積と細胞老化を引き起こします。NAT10の酵素活性を抑制することで、HGPS細胞の欠陥が改善される可能性が示されています。^[3]

線維化疾患

NAT10は、TGFB1発現の促進を通じて細胞増殖に関与する可能性があります。直径2.5 μm未満の微小粒子状物質（PM2.5）への長期曝露はNAT10発現を上昇させ、TGFB1 mRNAのac4C修飾と安定性を高めます。その結果、TGFB1 mRNAおよびタンパク質の発現が増加し、肺上皮細胞におけるEMTと肺線維化の進展につながるとされています。^[4]

ウイルス感染

一部のウイルス、例えばインフルエンザAウイルスなどは、宿主細胞のNAT10を利用し、ac4C修飾を介してウイルスmRNAを安定化し、タンパク質翻訳効率を高めることで複製を促進します。NAT10の阻害は、ウイルス複製の抑制につながる可能性があります。^[5]

NAT10研究の今後の可能性

• 標的薬剤開発：NAT10阻害剤は、がん、早老症関連病態、ウイルス感染に対する新しい治療アプローチとなる可能性があります。
• 疾患診断マーカー：組織または血液中のNAT10発現量やac4C修飾レベルは、がん予後予測などの新規バイオマーカー候補となり得ます。
• 作用機序の解明：NAT10研究は、RNA修飾が生命現象をどのように精密制御するかを理解するうえで重要な手掛かりを提供します。

このように、NAT10の研究は生命現象の基本原理に関する理解を深めるだけでなく、がんや早老症などの難治性疾患に対する新たな視点と研究戦略を提供します。

Nat10遺伝子改変マウスモデルによる研究支援

動物モデルは、機序研究、薬物スクリーニング、前臨床評価に欠かせない研究ツールです。サイヤジェン（Cyagen）は、Nat10研究を支援するため、標準化されたNat10遺伝子改変マウスモデルを提供しています。KOマウスおよび条件付きモデルを活用することで、NAT10の組織特異的機能や疾患関連メカニズムの解析をより効率的に進めることができます。

関連モデル

顧客発表論文（抜粋）

[1] Ma W, Tian Y, Shi L, Liang J, Ouyang Q, Li J, Chen H, Sun H, Ji H, Liu X, Huang W, Gao X, Jin X, Wang X, Liu Y, Yu Y, Guo X, Tian Y, Yang F, Li F, Wang N, Cai B. N-Acetyltransferase 10 represses Uqcr11 and Uqcrb independently of ac4C modification to promote heart regeneration. Nat Commun. 2024 Mar 8;15(1):2137.

[2] Qu Z, Pang X, Mei Z, Li Y, Zhang Y, Huang C, Liu K, Yu S, Wang C, Sun Z, Liu Y, Li X, Jia Y, Dong Y, Lu M, Ju T, Wu F, Huang M, Li N, Dou S, Jiang J, Dong X, Zhang Y, Li W, Yang B, Du W. The positive feedback loop of the NAT10/Mybbp1a/p53 axis promotes cardiomyocyte ferroptosis to exacerbate cardiac I/R injury. Redox Biol. 2024 Jun;72:103145.

[3] Zhang M, Yang K, Wang QH, Xie L, Liu Q, Wei R, Tao Y, Zheng HL, Lin N, Xu H, Yang L, Wang H, Zhang T, Xue Z, Cao JL, Pan Z. The Cytidine N-Acetyltransferase NAT10 Participates in Peripheral Nerve Injury-Induced Neuropathic Pain by Stabilizing SYT9 Expression in Primary Sensory Neurons. J Neurosci. 2023 Apr 26;43(17):3009-3027.

参考文献

[1] Xiao B, Wu S, Tian Y, Huang W, Chen G, Luo D, Cai Y, Chen M, Zhang Y, Liu C, Zhao J, Li L. Advances of NAT10 in diseases: insights from dual properties as protein and RNA acetyltransferase. Cell Biol Toxicol. 2024 Dec 27;41(1):17.

[2] Han Y, Zhang X, Miao L, Lin H, Zhuo Z, He J, Fu W. Biological function and mechanism of NAT10 in cancer. Cancer Innov. 2025 Jan 14;4(1):e154.

[3] Balmus G, Larrieu D, Barros AC, Collins C, Abrudan M, Demir M, Geisler NJ, Lelliott CJ, White JK, Karp NA, Atkinson J, Kirton A, Jacobsen M, Clift D, Rodriguez R; Sanger Mouse Genetics Project; Adams DJ, Jackson SP. Targeting of NAT10 enhances healthspan in a mouse model of human accelerated aging syndrome. Nat Commun. 2018 Apr 27;9(1):1700.

[4] Shenshen Wu, Yin L, Han K, Jiang B, Meng Q, Aschner M, Li X, Chen R. NAT10 accelerates pulmonary fibrosis through N4-acetylated TGFB1-initiated epithelial-to-mesenchymal transition upon ambient fine particulate matter exposure. Environ Pollut. 2023 Apr 1;322:121149.

[5] Tsai K, Jaguva Vasudevan AA, Martinez Campos C, Emery A, Swanstrom R, Cullen BR. Acetylation of Cytidine Residues Boosts HIV-1 Gene Expression by Increasing Viral RNA Stability. Cell Host Microbe. 2020 Aug 12;28(2):306-312.e6.

著者：趙静

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。

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Cyagenについて

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

よくある質問

NAT10とはどのような遺伝子ですか？

NAT10はN-アセチルトランスフェラーゼ10をコードする遺伝子で、タンパク質アセチル化とRNA ac4C修飾の両方に関与します。細胞分裂、DNA損傷応答、自食作用、アポトーシス、核糖体生合成など、複数の細胞機能を調節します。

NAT10がRNA研究で注目される理由は何ですか？

NAT10は、RNAのN4-アセチルシチジン（ac4C）修飾を担う重要な「ライター」として知られています。tRNA、rRNA、mRNAの修飾を通じて、RNAの安定性や翻訳効率、遺伝子発現制御に関わるためです。

NAT10はどのような疾患と関連していますか？

原文では、がん、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）、肺線維化、抑うつ、全身性エリテマトーデス、宿主－病原体相互作用などとの関連が示されています。

Nat10遺伝子改変マウスはどのような研究に利用できますか？

Nat10-KOマウスやNat10-floxマウスは、NAT10の生理機能、疾患メカニズム、薬物スクリーニング、前臨床評価などに利用できます。条件付きモデルは、組織・細胞特異的な機能解析に役立ちます。